158570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyetesített fenilecetsav-észterek előállítására
23 150 ml xilol elegyével 20 cm hosszú Vigreuxkolonnát alkalmazva részleges visszafolyatás közben melegítünk úgy, hogy a toluol lassan ledesztilláljon (fürdőihőmérséklet = 140—160°). Ezután az anyagot egy éjjelen át visszafolyatás közben forraljuk, majd a kolonnát eltávolítjuk és a xilol felét is ledesztilláljuk. • A visszamaradt reakcióelegyben az eredetileg alkalmazóit nátriumot 0,75 ml 4,5 n éteres hidrogénkloridoldat hozzáadásával semlegesítjük, a csapadékot leszűrjük és a maradékot előbb 10—12 Torr nyomáson, ezt követően 0,1 Torr nyomáson desztilláljuk. A 160—170° fürdőhőmérsékletnél forró frakció tartalmazza a 2-[3-klór-4--(l-pirril)-fenü]-propionsav-(2-dimetilamino-l-metil)-etilésztert, amely sárga színű olaj. Ezt 100 ml éterben oldjuk, és annyi éteres hidrogénklorid-oldattal elegyítjük, hogy az oldat reakciója erősen savanyú legyen. A kezdetben olajosan kiváló hidroklorid lassanként kristályosodik. Abszolút alkoholból végzett kétszeri kristályosítással tiszta 2-[3-klór-4-(l-pirril)-fenil]-propionsavj (2-dimetilamino-l-metil)-etilészter-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 186-488°. 22. példa: 0,5 g tiszta, finomra szeletelt nátriumot feloldunk 250 ml toluol és 26,3 g 1-dimetilamino-2-propanol elegyében. Ezután hozzáadunk 57.5 g p-(l-pirril)-fenilecetsav-etilésztert 250 ml toluolban oldva. A kissé zavaros oldatot mágneses keverés közben Vigreux-kolonnát alkalmazva úgy melegítjük, hogy a hőmérséklet a kolonna fejénél 60—00° legyen, és a toluolnál illékonyabb alkatrészeket leszálló hűtőn keresztül ledi.esíZttilMljulk. Ilyen körülményeik között forraljuk a reakcióelegyet 20—24 órán keresztül. Ezután a fürdő hőmérsékletét még 10—20°kal növeljük, és így részben a toluölt is ledesztilláljuk. A visszamaradt oldatot lehűtjük és a nátriummal ekvivalens mennyiségű éteres hidrogénkloridoldattal, pl. 4,9 ml 4,5 n éteres hidrogénklorid-oldattal elegyítjük intenzív keverés közben. A képződött finom csapadékot leszűrjük és a szűrletet rotációs bepárlóban 10—20 Torr nyomáson bepároljuk. Maradékként tiszta barna olajat kapunk, melyet nagy vákuumban rövid-utas pl. golyós-csöves desztillációnak vetünk alá, 160—180° fürdőhőmérsékleten 0,01 Torr nyomás alatt. 61,4 g p-t(l-,pirril)-fenilecetsav-2-.(dimetilamino)jl^metilet:ilé'sz:ter desztillál át kissé sárga olaj formájában, amely rövid idő múlva kristályos masszává szilárdul meg. Ebből 42,0 g-ot feloldunk 150 ml száraz éterben és keverés közben 33 ml 4,5 n éteres hidrogénklorid-oldat és 100 ml száraz éter elegyével cseppenként összehozzuk. A belső hőmérsékletet szükséges esetben jeges hűtéssel 25°-©n tartjuk. Miután az összes sósavat hozzácsepegtettük, a pépszerű reakcióelegyet még 10—15 percig keverjük. Ha a reakcióelegy kémhatása nem lenne savanyú, úgy kevés éteres hidrogénklorid-24 oldat hozzáadásával a pH-ját 2—4-re állítjuk be. A csapadékot leszivatj.uk , két ízben, egyenként 50 ml éterrel mossuk és vákuum-szárítószekrényben, 50°-on szárítjuk. így színtelen kris-5 tályokat kapunk, melyek 162—170°-on olvadnak. Abszolút alkoholból végzett átkristályosítás után a hidroklorid 167—170°-on olvad. 10 23. példa: 4,i8 g (p-aminofenil)-ecetsav-2-{dimetilamino)-1-metiletilésztert 50 ml jégecetben 2,7 g 2,5--dimetoxi-tetráhidrofuránnal 30 percig vissza-15 folyatás köziben forralunk. A reakcióelegyet ezután körülbelül 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot golyós csőben 200°-on 0,01 Torr nyomás alatt desztilláljuk. Az így kapott olajat 40 ml éterben oldjuk és 3,9 ml 3,6 n 20 éteres hidrogénklorid-oldattal ihidrokloriddá alakítjuk át. Izopropanolból, majd abszolút alkoholból végzett átkristályosítás után kapjuk a [p-(l-pirril)-fenil]-ecetsav-2-(dimetilamino)-l-metiletilészter hidroklorid ját, melynek olva-25 dáspontja 167—170°. Analóg módon állítjuk elő: a) 5,0 g (p-amimoíenil)-ecetsav-2^(l-pirrolidi„ nil)-etilészterből a [p-(l-pirril)-fenil]-ecetsav-2--(l-pirrolidinil)-etilésztert és hidrokloridját, melynek olvadáspontja 155—158° (kloroforméter elegyből). b) 5,3 g (p-aminofenil)-ecetsav-2-moríolinoetilészterből a [p-(l-pirril)-fenil]-ecetsav-2-morfolinoetilésztert és hidrokloridját, melynek olvadáspontja 156—160° (kloroform-izopropaincl elegyből). c) 4,8 g (p-aminofenil)-ecetsav-3-(dimetilamino)-propilészterből a [p-(l-pirril)-fenil]-ecetsav-3-(dimetilamino)-propilésztert és hidrokloridját, melynek olvadáspontja 151—153° (kloroform-éter elegyből). d) 5,3 g (p-ami!nofenil)-ecetsav-3-<(l-pirrolidinil)-propilészterből a [p-(l-pirril)-fenil]-ecetsav-4 _3-(l-pirrolidiinil)-propilésztert és hidrokloridját, amelynek olvadáspontja 108—111° (szénteíralktorid-klorofoirim-izopropanol elegyből. A kiindulási anyagként szükséges (p-aminofanil)-ecetsav-(aminoalkil)-észtereket az 1. példa a) pontjával analóg módon állítjuk elő. így 6,3 g (p-&minofenil)-ecetsav-etilészterből és 30 ml 1 -dimetilamino-2-propanoIból világossárga olaj formájában kapjuk a (p-aminofenil)-5 -ecetsav-2-(dimetilamino)-l-metiletilésztert, ip. 180—190°/0,01 Torr (golyós csőben). Analóg módon kapjuk: ax ) 20 ml 2-(l-pirrolidinil)-etanolt alkalmazva a (p-aminofenil)-ecetsav-2-(lj pirroiidinil)-eti 1-észtert, fp. 190—200°<'0,01 Torr. bx ) 20 ml 2-morfolinoetanolt alkalmazva a (p-aminofenil)-ecetsav-2-morfolinoetilésztert, fp. f.5 200—205°/0,01 Torr. 12
