158569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilecetsavak és észtereik előállítására

158569 6 kásos oMásközvetítőkkel és/vagy emulgálószerdkkel, valamint adott esetben staibilizálószerekkel készített diszperzió formájában, vagy pedig valamilyen I. általános képlet alá eső szabad sav gyógyszarészetileg elfogadható vízben oldható sójának vizes oldata formájában tartalmazzák. További parenterales alkalmazási fartmák pl. a szokásos segédanyagokkal elkészített oldatok, tinktűrák, míg perkutan alkalmazásra a kenőcsök jönnék tekintetbe. A következő előiratok a különböző alkalmazási formák előállítását közelebbről megniagyarázzáfc: a) 1000 g hatóanyagot, például 2-[p-(l-pi;rril)-fenil]-vajsavat összekeverünk 550 g tejcukorral és' 292 g burTgonyafceméhyítővel, a keveréket 8 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán át granuláljuk. Szárítás után hozzáikeverürik 60 g burgonyakeményítőt, 60 g talkumot, 10 g magnéziumsztearátot és 20 g nagydiszparzitású sziliciurndioxidot, és a keverékből 10 000 db. egyenként 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát préselünk, melyek feívánt esetben a finomabb adagolás megkönnyítése céljából osztó-rovátkákkal lehetnek ellátva. b) 200 g hatóanyagot, például [p~(l-pirril)-fenil]-ecetsavat 16 g kukoricakeményítővel és 6 g nagydiszperzitású sziliciumdioxiddal jól öszszekeverüník. Ezután a keveréket 2 g sztearinsav, 6 g etilcellulóz és 6 g sztearin körülbelül 70 ml izQpropilalfcohollal készített oldatával megnedvesítjük és szitán át (III. jelű Ph. Helv. V.) granuláljuk. A A granulátumot kb. 14 órán át szárítjuk, majd III—III. a jelű szitán átdolgozzuk. Ezt követően 16 g kukoricakeményítővel, 16 g talkummal és 2 g magnéziumsztearáttal összekeverjük és 1000 db drazsémagot préselünk belőle. Ezeket 2 g sellafcból, 7,5 g arábgumiból, 0,15 g jZÍnezékanyaglból, 2 g nagydiszperzitású szilieiumdioxidból, 25 g talkumból és 53,35 g cukorból készült tömény sziruppal vonjuk be és megszárítjuk. A kapott drazsék súlya egyenként 360 mg és azok 200 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) 50,0 g 2H[p-(l-.pirril)-fenil]^vajsavat feloldunk 218 ml 1 n nátriumhidroxid-oldat és 500 ml kiforralt pirogénmentes víz elegyében és az oldatot ugyanilyen vízzel 2000 ml-re kiegészítjük. Az oldatot szűrjük, 1000 db 2 ml-es ampullába töltjük és sterilizáljuk. A 2 ml-es ampullák hatóanyagként 50 mg 2-![p-(l-pirril)-fenil]-vajsavat tartalmaznak nátriumsó formájában. d) 50 g 2-[p-(l-pirril)-fenil]-'vajsavait és 1950 g finoman eldörzsölt kúp-alapanyagot (pl. kakaóvajat) alaposan összekeverünk és a keveréket megömlesztjük. A keveréssel homogén állapotban tartott olvadékból 1000 db, egyenlő ift 20 2o 30 i5 40 45 SO 55 60 65 ként 2,0 g súlyú kúpot öntünk. Ezek egyenként 50 mg hatóanyagot tartalmaznak. e) 60,0 g polioxietilénszorbitán-monoszfcearátot, 30,0 g szjorbitán-tmonosztearátot, 150,0 g paraffin-olaj at és 120,0 g sztearilalk'oholt öszszeolvasztunk, 50,0 g finoman porított [p-(l-pirril)-f enil]-ecetsavat adunk hozzá, majd az egészet 590 ml 40 - C°-ra előmelegített vízben emulgáljuk. Az emulzióit szobahőmérsékletre való lehűlésig keverjük és tubusokiba töltjük. A következő példák közelebbről megmagyarázzák az I. általános képletű új vegyületek, valamint a II., III. és IV. általános képléitű kiindulási anyagok és közbenső termékek előállítását, de a találmány terjedelmét ezek semmiképp sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatok Celsius-íolkobian vannak megadva. 1. példa: a) 58,0 g (p-nitrozofenil)-eoetsav-etilésztert és 50 ml (0,60 mól) butadiént 300 ml kloroformban oldunk, és az oldatot 30 órán át 0°-an állni hagyjuk. A reafccióelegyet ezután 10 Torf nyomáson 20°-os vízfürdőn bqpáröljuk. Az olajos maradékot 550 ml ipetroléter (fp. 50°) -éter (3 : 2) elegyből kristályosítjuk oly módon, hogy az oldatot kb. 15 órán keresztül —25°-ra hűtjük. Ily módon )p-(3,6~dihidro-2H-l,2-oxazin-2--il)-f enil]-ecetsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 32—34°. Az analízis céljából desztillált minta (fp.- 128—130°/0,1 Torr) olvadáspontja 35—36°, n25D

= 1,5448. b) 1,0 g [p-(3,6-dihidro-2H-l,2-oxazín-2-il)-fenil]-ecetsav-etilésztert 7,5 ml toluollal és 2,5 ml propionsavval 5 napon keresztül visszafolyatás közben forralunk. A sötét színű reakcióelegyet 10 Torr nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot 200° hőmérsékleten 1 órán át szublimáljuk. A félig kristályos szublimátumot, amely a .[p-(l-pinril)-f enil]-ecetsavat etilésztere fonmájában is tartalmazza, a sawá történő teljes átalakítás céljából 5,2 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatital és 5 ml etanollal 1 órán keresztül visszaíolyatás közben forraljuk. Az alkalikus oldatot lehűlés után 13,6 ml 0,57 n sósavval elegyítjük. A -kivált; kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, amikoris [p-(l-piriril)-fenil]-eQetsava:t kapunk, 180—182" olvadásponttal. Az a) pontban kiindulási anyagként szükséges etilésztert a következőképpen állítjuk elő: c) 31,5 g (p-nitrofeni^-eeetsav-etilésztert és 6,0 g kalciumlkloridot feloldunk 420 ml 99%-os etanol és 150 ml víz elegyében. Az oldatot keverés köziben forrásig hevítjük és ezen a hőmérsékleten 10 perc leforgása alatt 50 g (0,77 mól) cinfcport adunk hozzá. A íreakcióelegyet ezután 15 percig visszaf oly at ás közben forraljuk és forrón szűrjük. A szűrőn levő anyagot két ízben esetenként 75 ml etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot még forrón összesen 365 ml vízzel elegyítjük. 3