158569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilecetsavak és észtereik előállítására

158569 esetben hidrolízis követi, melyet a szokásos módon végzünk, pl. a kapott III. általános képletű vegyületet valamilyen alkanolos alkálihidroxiddal, így etanolos nátriumihidroxid-oldattal, — előnyösen szobahőmérsékleten — reagáltatjuk. A víziéhasítást és a III. vagy I.V. általános képletű 3,6-dihidro-2H-l,2^oxazinszármazéknak a megfelelő I. általános képletű pkrolszármazékfcá való átalakítását például valamilyen rövidszénláncú alikánsavval, így ecetsavval, vagy propionsawal történő hosszas főzéssel valósítjuk meg, hozzátett oldószer, így például toluol, xilolok vagy klórbenzol jelenvagy távollétében. Ebben az eljár ásválbozatlban a III. általános képletű észterek az előnyös kiindulási anyagok. Savas kezelésként tekintetbe jön még a hidrogénbromid jégecetes oldatával, vagy tömény vizes hidrogénbromid és jégecet elegyével való reagáltatás szobahőmérsékleten, vagy feleiméit hőmérsékletei. Semleges körülményék között végzett termikus vízlehasításra alkalmas módszer például a III. vagy IV. általános képletű vegyületeik desztillációja illetve szublimációja körülbelül 160—240 C° közötti hőmérsékleten és körülbelül 0,001—15 Torr nyomáson. Amikor a III. általános képletű észtereket valamilyen rövidszénláncú alkánsawal vagy vizes hidrogénforamiddal vízlehasításnak és gyűrűszűkítésniek vetjük alá, akkor az észtercsoport részleges szolvolízise következik be, és közvetlen reakciótermékként az I. általános képlet alá eső rövidszenláncú alfcilészterfoől és a néki megfelelő szabad savból álló elegyet kapjuk. Ezt az elegyet vagy a szokásos módon végzett hidrolízissel, így pl. alkanolos alkálihidroxid-oldattal, mint etanolos nátriumhidroxid-oldattál való főzéssel teljesen szabad savvá, illetve annak alkálisójává alakítjuk át, vagy pedig szokásos észterezési módszereket alkalmazunk, így pl. az elegyet a megfelelő rövidszenláncú alkanolban körülbelül 1—3% tömény kénsav jelenlétében 65—80 C° közötti hőmérsékletre melegítjük illetve főzzük, és így teljesen a -megfelelő rövidszenláncú alkilészterré alakítjuk át. A találmány szerinti reakciósoriban kiindulási anyagként alkalmazott, adott esetben halogénatommal helyettesített II. általános képletű 2--(p-nitrozo!fenil)-aIkánsav-ialldlészterek maguk is új vegyületeik. Ezeket példának okáért úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő pMnitrovegyületeket pl. cinkporral etanolban p-hidroxilaminovegyületeikké redukáljuk, és az utóbbiakat pl. vas;(III)-kloriddal vizes-etanolos oldatban viszsza oxidáljuk. Az I. általános képletű új 'Vegyületeket, valamint az említett képletnek megfelelő szabad savak sóit perorálisan, rektálisan vagy parenterálisan alkalmazzuk, ahogy azt korábban már említettük. A napi adag felnőtt betegek számára 50 és 30O0 mg között van. Az alkalmas gyógyszeradagolási egységek, mint drazsék, tafol attak, kúpok vagy ampullák hatóanyagként előnyösen 10—15'00 mg-ot tartalmaznak valamely I. általános képletű vegyületből 5 vagy az említett képlet alá 'eső szabad savnak gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen vagy szerves bázissal képezett sójából. Az I. általános képletű vegyületek közül azokat, melyekben Rí jelentése más mint hidrogénatom, toxo váfobá a megfelelő sókat épp úgy használhatjuk raoemáit formájában hatóanyagként, mint optikailag aktív enantiomer formájában. 15 20 25 hü 40 45 50 55 60 65 A perorális alkalmazásra készített adagolási egységekben a hatóanyagtartalom előnyösen 10 % és 90% között van. Az ilyen adagolási egységek előállítása céljából a hatóanyagot pl. szilárd por alakú hordozóanyagokkal, így tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannittal; keményítőféleségékkel, így burgonyakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá lamináriaporral vagy citrusvelő-ponral; cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal kombináljuk, és adott esetiben csúsztatószereket, így magnézium- vagy kalciumsztearátot vagy polietilénglikolokat hozzáadva tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. Az utóbbiakat bevonhatjuk pl. olyan tömény cukoroldattal, amely még pl. arabgumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhat, vagy bevonhatjuk azokat valamilyen könnyen illó szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal is. Ezekhez a bevonatokhoz színezékanyagokat adhatunk pl. a különböző ihatóanyagmennyiségek megjelölése céljából. További orális adagolási egységként alkalmasak még a zselatinból készült öszszerakható kapszulák, valamint a zselatinból és valamilyen lágyítószerből pl. glicerinből készült lágy zárt kapszulák. Az előbbiek a hatóanyagot előnyösen granulátum formájában tartalmazzák, csúsztatászerekkel, így talkuimmal vagy magnéziumsztearáittal és adott esetben stabilizátorokkal, így nátriummetaibiszulfittal (NaoSjOs) vagy aszkorbinsavval összekeverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamilyen folyadékban, így pl. folyékony polietilénglikolhan van oldva vagy szuszpendálva, mimellett ezekhez ugyancsak adhatunk stabilizátorokat. Rektális alkalmazásra adagolási egységként pl. a kúpok jönnek tekintetbe. Ezek valamilyen természetes vagy szintetikus triglicerid- (pl. kakaóvaj) polietilémglikol- vagy megfelelő magasabb molekulasúlyú zsíralkohol-Hbázisú kúpalapanyagnak és a hatóanyagnak a kombinációjából állnak. Rektálisan alkalmazható adagolási egységek továbbá a zselatin végfoélfcapszulák, amelyek a hatóanyagot polietilénglikolokfcal kombinálva tartalmazzák. A parenterális, különösen intramuszkuláris vagy intravénás injekciók céljára szolgáló folyadékok az I. általános képletű vegyületet előnyösen 0,5—5%-os koncentrációban a szo.2