158530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-(2'-dimetilamino-2'-metiletill')-fenotiazin-9,9-dioxid előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG OBSZÁGOS TÁL ALM ANW HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1968. X. 16. (AE—275) Német Demokratikus Köztársaság-beli elsőbbsége: 1967. X. 16. Közzététel napja: 1970. IX. 03. Megjelent: 1971. IX. 15. 158530 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 93/14 Feltalálók: Dr. Wunderlich Helmut, Dresden, Dr. Stark Andreas, Radebeul, , -Német Demokratikus Köztársaság Tulajdonos : VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul, Német Demokratikus Köztársaság Eljárás 10-(2'-dimetiamiino-2'-metiletil-l')-fenotiazin-9,9-dioxid előállítására A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 10-i(i2'-dimetilamino-2'-metiletilil ')-íf enotiazin-9,9--dioxid előállítására. Ez a vegyület allergiaellenes gyógyszer, és előállítása ismert módon az alábbiak szerint történik: 5 1. 9,9-dioxofenotiazint 2-dimetilamino-l-klórpropánnal kondenzálnak, majd a képződött izomer bázisokat utólagosan elválasztják (vö. 44 585 és 54 363 számú NDK szabadalmi leírá- io sok). 2. A második módszer tulajdonképpen ún. kerülő úton lefolytatott közvetett oxidációnak tekinthető, amelyet az 51 856 sz. NDK szabadalmi 15 leírás szerint úgy végeznek, hogy 10^(2'-dimetilamino-i2'-metilettl-il'J-fenotiazint klórszénsavészterrel reagáltatnak és így nem bázisos karbetoxi-vegyületet képeznek, ezt pedig hidrogén.peroxiddal 9,9-dioxiddá alakítják át. Hidrolízis 20 után 10-{2,'-metilam:ino^2-metiletil-4l ')-ifenotiazin-9,9-dioxidhoz jutnak, amelyet metilezéssel az (I) képletű vegyületté átalakítanak. A li0-(2'-dimetilamino^2'-meti'letil-j

r)-fenotia- 25 zinnak ll

0-(2'-diimetila!mino-2'-metiletiW ')-fenotiazin^9,9-dioxiddá történő direkt oxidációja a csatolt, A reakcióvázlat szerint, mint az a szakirodalomból pl. más típusú fenotiazinok előállítására ismeretes [vö. H. L. Yale és mtsai, gp J. Amer. Chem. Soc, 79, 4375 (1957)]; O. Hromatka és mtsai, Mh. der Ohemie 88, 347 (1957)', a 10-<(2'.-dimetiläamino-<2'-metiletil-l ')-f enotiazin-9,9-dioxid más ismert előállításalihoz képest számos hátrányt mutat. Ezek a hátrányok nemcsak abból állnak, hogy a direkt oxidációnál kiinduló anyagként használt 10-;(2'-dimetilamino-12'-metiletil-<r)-ifenotiazin önmagában a gyógyszerkémiában egy bonyolult módon előállítható, költséges termék, hanem emellett a nevezett vegyület a gyógyászati gyakorlatban instabil vegyületnek számít, amelyet a fény és levegő elbontó behatásaival szemben stabilizáló adalékanyagokkal kell védeni fO. Hromatka és mtsai Mh. der Ohemie 88, 347 (1957)]. Különösen savas közegben a 10-(2'-<iimetilaimino-2'-metiletil-l')-fenotiazin - instabil, így ennek a kiinduló anyagnak 9,9-dioxid származékká történő oxidációja a várható mellékreakciók és a rendkívül költséges kiindulóanyag bomlási folyamatai miatt nem bizonyult célszerűnek. Nano szerző [G. M. Nano, Boll. Chimico-Farmaceutico 101 (19612) 9, 694697] utal arra, hogy a 10-(2'-dimetilainino-i2'-imetileti'M ')-ifenotiazinnal végzett oxidációs kísérletéknél bebizonyult a vegyület rendkívüli oxidációérzékenysége. A vonatkozó szakirodalomban a szubsztituált fenotiazinok oxidációjának lefolyását rendkívül eltérően ítélik meg. Így pl. többek között megállapították, hogy 158530