158530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-(2'-dimetilamino-2'-metiletill')-fenotiazin-9,9-dioxid előállítására
3 158530 4 a) a nem bázisosan szubsztituált fenotiazinok rendkívül könnyen oxidálhatók dioxidokká, míg •b) a bázisos aminoalkilíenotiazinokból pedig" igen különböző oxidációs termékek, mint pl. N-oxidok, S-oxidok, N, S-dioxidok, S-dioxidok és N, S-trioxidok vagy magban hidroxilezett termékek is képződnek [vö. J. P; Bourguin és mtsai, Helv. Chim. Acta 42, (1957) 250-^281; H. Silman és mtsai, Journ. of. Org. Ohem. 23 (19158) 1003—06; .A. Oh. Stíhmalz és mtsai J. Amer. Chem. Soc. 76 (1951) 5455—59; R. B. Moffett és mtsai, J. Amer. Ohem. Soc. 82, (1960) 1600 ff.; H. J. Shine és mtsai Journ. of. Org. Chem. 30 (1965) S. 2130— 39]. Az oxidációs termékek változatossága miatt — amelyek közül az S- és N-oxidbázisok a nem oxidált, kiinduló anyagként használt bázisokhoz hasonlóan rendkívül eltérő instabilitást és bomlékonyságot mutatnak — nem tekinthető meglepőnek, hogy a bázisos aminoalkilfenotiazinok közvetlen oxidációja nem minden esetben vezet kielégítő eredményre. Az oxidációs folyamatok kvalitatív és kvantitatív lefutása nagy mértékben függ a kiindulóanyagként használt bázis szerkezetétől és stabilitásától. Nan-o szerző megállapítja pl., hogy a 10->(2'-dinietilamino-2'-metiletil-l')-fenotiazin oxidációs magatartása teljesen eltérő a vele szoros kémiai rokonságban álló, 10-i(7-d'imetilamino-prqpil)-fenotiaz:inéhoz képest. A fenotiazin bázisok in yivo tapasztalt oxidatív metabolizmusára is utalunk, [J. S. Forrest és mtsai, Proc. Meeting Coll. Intern. Neuropsychoplharmacol 3rd München 1962 (1964) S. 397 (403)]. Az elmondottak alapján érthető az is, hogy a 3-ihelyzetlben brómozással stabilizált bázisok a szakirodalomban rendkívül könnyű oxidációs tulajdonságaikkal tűnnék ki, mivel az oxidációs műveletek jó hozammal végezhetők, [vö. J. P. Bourguin és mtsai, Helv. chim. acta 42, (1959) 259 (281)], ezzel szemben a pirrolidinoetil-fenotiazin dioxiddá történő oxidációja csupán 22%os hozammal megy végbe, [vö. R. B. Moffett és mtsai, J. Amer. Ohem. Soc. 82 (1960), 1600 ff.]. A találmány célkitűzése 10^(2'-dimetilamino-2'~metiletil-4 ')jfenotiazin-i9,9-dioxid előállítása jó hozammal 10-i(2'-dimetilaml ino-2'-metiletil-ir)-fenótiazinból közvetlen olyan oxidáció útján, hogy az eljárásnál alkalmazott technológia és a gazdaságosság az eddigiekben ismert eljárásokkal egyenértékű vagy azokhoz képest javul. A kitűzött feladatot a találmány szerint úgy oldottuk meg, hogy 10-(2'-dimetilamino-2'-metiletil-l')-fenotiazint, adott esetben izom érjenek, a 10^(2'-dimetilamino^r-metiletil-l')-fenotiazinnak jelenlétében hidrogénperoxiddal kénsav jelenlétében, amelynek mennyisége a jelenlevő báziskeverékre számítva legalább sztöehiometrikus, savas közegben 0—45 C° közötti hőmérsékleten több óra hosszat oxidálunk. A 10-(2'-dimetilamino-l '-metiletil-1 ')-fenotiazinnak a reakcióelegyben való részaránya 0— 30% között ingadozhat. Mivel azonban a 10^(2'-dimetilamino-2'-metiletil-l ')^fenotiazin előállításánál, amelyet fenotiazinból kiindulva 2-dimetilamino-1 -klórpropánnal, illetve 1-dimetilamino-2-klórpropánnal történő kondenzációval végeznek, mindenkor egy báziskeverék-{ - képződik, amely 70—75%-ban 10-(2'-dimetilamino-2'-rnetiletil-l')-íenotiaziniból és 25-rv30% 10-(2'-dimetilamino-r-metiletil-l')-fenotiazinból áll, így rendkívül előnyös, hogy az ilyen báziskeverékek a találmány szerinti eljárás során kiinduló anyagként alkalmazható. A találmány szerint tehát mind a 10-(2'-dimetilarnino-2'-metiletil-r)-fenotiazin előállításánál kapott nyers báziskeverékek, amelyek az oldószer elválasztása után kaphatók és a tapasztalat szerint 10-(2--dimetilamino-2'-metiletil-r)-ifeno:tiazinon és 10--(2: -dimetilamino-r-metiletil-l')-fenotiazinon kívül át nem alakult fenotiazint és 2-dimetilamino-1-klórpropánt és l-dimetilamino-2-klórpropánt is tartalmaznak, mind a kondenzációs elegy vizes savas kivonatai alkalmazhatók kiindulóanyagként. Az utóbbiakat szokásos módon a benzolos vagy toluolos közegű kondenzációs elegy szerves savakkal (ecetsav, propionsav, borkősav, oxálsav stb.) történő extrakció-. jávai állíthatunk elő. Az utóbbi esetben mindössze annyi megszorítás van, hogy az extraktumot oxidáció előtt jégecet hozzáadásával legalább 90%-os savkoncentráció^értékre töményítjük. Kiindulóanyagként felhasználhatók azonban a nevezett báziskeverékek sói is, amelyeket pl. nyers és az előbbiekben említett kondenzációs keverékből kicsapott savanyú oxalátok alakjában állítunk elő, majd jégecetes közegben oxidálunk. 1. példa: 213 g (0,75 mól) 10-(2'-dimetilammo-2'-metiletil-l')-fenotiaziníbázis és 71 g (0,25 mól) 10--(2'-dimetilamino-'l '-metiletil~l ')-íenotiazin bázis keverékét 3 liter jégecetben feloldjuk, majd keverés és folyóvízzel való hűtés közben 60 ml koncentrált kénsavat (kb. 1 mól) csepegtetünk hozzá. Ezután 300 ml 30%,-os hidrogénperoxid oldatot olyan tempóban adunk a reakciókeverékhez, hogy a belső hőmérséklet 20 C° fölé ne emelkedjen. A reaikcióelegyet ezután termosztátok segítségével lassan 45 C°-ra felmelegítjük és 23 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük. A feleslegben maradt hidrogénperoxidot aktíivszén hozzáadásával elbontjuk. Az elbontás után a reakcióelegy jódkálium-kemé- '• 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
