158495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzoil-(vagy 1-heteroaroil- vagy 1-benzheteroaroil) -2-metil-5-alkoxi (vagy 5-fenilalkoxi) -indolil-3-ecetsavak előállítására

3 158495 4 nyei között. így pl. metil- vagy etilészter esetében enzimes úton kísérelték meg a szelektív hidrolízist, terc. butilészter esetében pedig pirolízises észterlhasítást alkalmaztak (vö. 1 050 734 és 1 063 247 sz. brit szab. leírások). Az észtercsoport léhasításának minidkét módszere a gyakorlatiban igen körülményes és a reakciók viszonylag gyenge termelési hányadokat adnak. Az indolil-3-eoetsav il-acilszármazékaiinak egy előnyös'efbb előállítási módja azon alapul, hogy p-alkoxi^fmilhidrazin-hidrazonokat aeiléznek, így il -acil-ip-alkoxirtf enilhidr azin-hidr azonokat kapnak, amelyeket azután 1-acil-p-alkoxi-fenilhidrazinokká hidrolizálnak és levulinsawal kondenzálva gyűrűzárás útján kapják a kívánt indoliiecetsaiv-1 -acilszármazékot'; a levulinsawal való reagáltat ás . lefolytatható közvetlenül a hidrazonnal is (vö. H. Yamamoto és mtsai: Bull Chem. Soc. Japan, 40, 2, 425; 1967). Ennek eljárásnak azonban az a hátránya, hogy a kiindulóanyagként szereplő fenilhidrazinnhidrazonok, különösen a legkönnyebben hozzáférhető és legolcsóbb acetaldehid- és benzaldöhid^hidrazonolk általában instabil vegyületek, amelyek már a levegőn elbomlanak és bomlási termékeikkel szennyezik a közbenső és végtermékeiket; v. ö. H. Yamamoto és mtsai, Chem. Pharm. Bull. 16 (4), 647—.653 (1968). Emellett az l-acil-l^(p-alkoxifenil)-ihidrazm-ihidrazonok levulinsavval történő közvetlen kondenzálása és ciklizálása esetén melléktermékként egy polimer izáiodásrá 'hajlamos aldehid vagy keton keletkezik, amelynek polimerizációs vagy ugyancsak könnyen keletkező oxidációs termékei szintén szennyezik a végterméket. A találmány szerinti eljárásban kiindulóanyagként az említett instabil p-alikoxi-fenilhidrazin-hidrazonok helyett a hangyasav stabil 1-p-alkoxi- (vagy p-aralkoxi-) fenilhidrazidjai kerülnek alkalmazásra, ezeket adlézzüfc és az így kapott új, 'eddig le nem írt közbenső termékeket kondenzáljuk levulinsavval. Ezáltal igen előnyösen küszöböljük ki az eddig ismert eljárások fentemlített hátrányait. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő hangyasav-[l-(p-alkoxi- vagy p-aral!koxi^feni<l]-hidrazidok könnyen előállítható, olcsó és stabil vegyületek. Az irodalom szerint az 1,,2-diacetil-tfeniiihidrazin aldehidekkel' lefolytatott kondenzálása és ciklizálása oly indolszánmazékofchoz vezet, amelyek az '1-heíyzetben nem tartalmaznak acilcsaportot (vö. N. N. Szuvorov, Z. Org. Chem. 28, 1O90—4097, 1958). Meglepő módon azt találtuk, hogy ha az ilyen eljárás során a p-alfcoxivagy p-aralkoxi-fenilhidrazin acil-helyettesítőit a találmány szerinti módon választjuk meg, tehát úgy, hogy az 1-helyzetű nitrogénatomon az R2 fenti meghatározásának megfelelő helyettesítő, a 2-fhelyzetű nitrogénatomon pedig formil-csoport legyen, alkkor lehetségessé válik az [l-acil-2-<metil-5-alkoxi- vagy ö^aralcoxi-indolil-(3)]-ecetsavak egyszerű módon, egyetlen műveletben nagy termelési hányaddal történő előállítása. A találmány értelmében az (I) általános kép-5 létű indolileeétsav-származékokat — ahol Rx és R2

a fenti jelentésűek — .oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képlétű 1-p-allko«i-(vagyp-araIkoxi)-.fenil-2-íformilJhidrazint — ahol Rj a fenti jelentésű — egy R^íCOO 10 általános képlétű savkloriddal vagy (R2CO)20 általános képlétű savanhidriddel — ahol R2

a fenti jelentésű — acilezünk, majd a kapott (III) általános képlétű közbenső terméket — ahol Rj és R2 a fenti jelentésűek — szervetlen sav 15 jelenlétében levulinsavval kondenzáljuk, amikoris a kondenzációs termék egyúttal gyűrűzárás útján a kívánt végtermékké alakul. Az l-(p-allkoxi)-(vagy p-arallkoxi)-1

fenil-2Hfor• mil-ihidrazinvegyüléteket megnövelt hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráspont-hőmérsékletén, a reakció körülményei között közömbös szerves oldószer, pl. benzol vagy ibenzolhomológolk, tetraíhidrofurán, kloroform vagy hasonló vegyületeik — jelenlétében acilezzük savkloridoikkal. A reaikcióellegyet a sósavfejlődés megszűnéséig melegítjük. A reakciót sósáivmegikötő szerek, pl. piridin, N,N-dimetilanilin, vagy valamely egyéb tercier amin jelenlétében is végrehajthatjuk. Az l^(p-alkoxi)-(vagy p-aralks0 oxi)-fenil-2-fo;rmilhidrazinokat (melegítés köziben, célszerűen a reakcióelegy forráspont-hőmérsékletén, szerves oldószerek, pl. a fent felsorolt anyagok jelenlétében acilezhetjük savanhidridielkkel. Az utóbbi reakcióban oldószerek fel-35 használására nincs mindig szükség. Az acilezés során kapott l-(p-al'koxi)-(vagy p-aralkoxi)-fenil-1-aroil- (vagy il-iheteroaroil- vagy 1-benzheteroai

roil)-2Hform:ilhidrazin-vegyületeket elkülönítjük és adott esetben kristályosítással tisz-40 títjuík. Ezek a (III) általános képlétű vegyületek új, az irodalomban mindeddig le nem írt anyagok. A találmány szerinti eljárással előállított l-(p-alkoxi)- (vagy p-arallkoxi)Hfenil-l-(aroil)- vagy 1-heteroaroil vagy l^benzheteroaroil)-2-iform:ilhidrazin-vegyülételket a következő lépésiben . levulinsavval kondenzáltatjuk. A reakciót fölös mennyiségű levulinsav, vagy valamely egyéb szerves sav, pl. ecetsav jelenlétében, ill. szerves oldószerekben, pl. benzolban vagy benzól-hoimológokban, aiiegnövelt hőmérsékleten, .azonban előnyÖLsen 80 C° alatt hajtjuk végre, mimellett a reákcióelegyhez szervetlen savakat, célszerűen sósavat, kénsavat vagy foszforsavat adunk. A kondenzáció körülményei között a kondenzációs termék cíklíizáciája is végbemegy, és a megfelelő, (I) általiános képlétű 1-aroil- (vagy 1--heteroaroil- vagy l^benziheteroaroil)-2-metil-5--alikoxi- (vagy 5-aralikoxi)-indoliilt-3-ecetsaivak — ahol Rt és R2

jelentése a fent megadott — képződnek. A termieket adott esetben az elegy foetöményítése, vagy vízzel vagy egyéb oldószerekkel végzett kicsapás után szűrjük, majd is-65 mert módszerelkkiel tisztítjuk. 2