158466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo(b)benzofurano1/2,3-eloxepin-származékok előállítására
3 158466 4 (VI) általános képletű 3-ifenoximetil-fcumarilsavszármazékokat kapunk — ahol R2, R3, R4 és R g jelentése a fent megadott. A (VI) általános képletű vegyületet ezután pl. tionilkloriddal reagáltatva a megfelelő savkloriddá alakítjuk, majd pl. megfelelő oldószerben, így diklóretánban 20 C° alatti hőmérsékleten, sztanniklorid jelenlétében közvetlenül a (II) általános, képletű 6-oxo-benzo[b] benzofurano [2,3--e] oxepin-származékká ciklizáljuk. Az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyület ismert anyag. Az R5 helyén klóratomot vagy metoxi-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket etil-3-metil-kumarilátból állíthatjuk elő a Helv. Chim. Acta 31, 78 (1948) irodalmi helyén közölt eljárással. Az (V) általános képletű vegyületek ugyancsak ismert anyagok. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Azt találtuk, hogy ezek a vegyületek gátolják a szerotonin és hisztamin hatását. Ismeretes, hogy a szerotonin és hisztamin a kölönböző típusú fejfájások, elsősorban a migrén kialakulásában és fennmaradásában biokémiai szerepet játszanak. A találmány szerint előállítható vegyületek tehát az ismertetett kóros állapotok kezelésére használhatók. A farmakológiai vizsgálatok során azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerint előállítható vegyületek a fenti, specifikus aktivitáson kívül fájdalomcsillapító hatással is rendelkeznek, ami valószínűleg a központi idegrendszerre gyakorolt hatásuk következtében lép fel. Ennek megfelelően a vegyületéket egyéb területeken is alkalmazhatjuk fájdalomcsillapítóként. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületekkel kezelt állatok a kezeletlen kontrollokkal összehasonlítva lényegesen kevésbé reagáltak a fájdalomkeltő ingerekre. A találmány szerint előállítható vegyületek továbbá antiemetikus hatást is mutatnak, amely a fent ismertetett fájdalomcsillapító hatásukat egyes területeken kedvezően egészíti ki. Hatásukat tekintve különösen előnyösnek találtuk a következő vegyületeket: 6-(3-dimetílaminopropilidén)-benzo [b] benzofurano [2,3-e] oxepin (fumarátja alakjában), 6-(3-piperidinopropilidén)~benzo[b] benzofurano [2,3-e] oxepin (oxalátja alakjában). A fenti két vegyület antiszerotonín- és antihisztamin-batását farmakológiai kísérletekkel határoztuk meg. A továbbiakban a 6-(3-dimetilaminopropilidén)-benzo [b] benzofurano [2,3-e] oxepin-fumarátot 1. sz. vegyületnek, a 6-(3-piperidinopropilidén)-benzo[b] benzofurano [2,3-e] oxepin-oxalátot 2. sz. vegyületnek nevezzük. A farmakológiai kísérleteket összehasonlítás céljából egy jól ismert, és a migrénes állapotok kezelésére kiválóan alkalmas antiszerotonín- és antihisztamin hatású anyaggal, a 10-[2-(dimetilamino)-propil] -N, N-dimetilfentiazin-2-szulfohamiddal is elvégeztük. Ezt a vegyületet a továbbiakban 3. sz. vegyületnek nevezzük. A vegyületek antiszerotonin-hatását Gaddum és Hameed módszerével vizsgáltuk. Izolált patkány-uterust 50 ml Locke-oldatot tartalmazó fürdőbe helyeztünk, és meghatároztuk azt a szerotonin-dózist, amelynél intenzív uterus-görcs lép fel. Ezután a vizsgálandó vegyületeket a fürdőhöz adtuk, és meghatároztuk azt a koncentrációt, amely az előző kísérletben beadott mennyiségű szerotonin hatására fellépő görcsöt 50%ban Csökkenti (AD50). Az eredményeket a görcsoldó hatás erőssége és a hatás időtartama szempontjából értékeltük. Azt tapasztaltuk, hogy az 1. és 2. sz. vegyület antiszerotonin-hatása a 3. sz. vegyület hatásánál mintegy másfélszer erősebb. Az 1. és 2. sz. vegyületek hatásideje továbbá a 3. sz. vegyület hatásidejének kétszerese (az előbbi vegyületek hatása 2 órán át, míg az utóbbié 1 órán át tart). A vegyületek antihisztamin4iatását Mc Keon módszerével, in vivo kísérletben, tengerimalacon vizsgáltuk. A tengerimalacoknak intravénásán annyi hisztamint adtunk, amelynek hatására az állatok 3 percen belül elpusztultak. A következő kísérletben az állatoknak intravénás úton a fent meghatározott mennyiségű hisztaminnal együtt különböző mennyiségű vizsgálandó vegyületet is adtunk be, és meghatároztuk azt a vegyületmennyiséget, amelynek jelenléte esetén az állatok 50%-a még 6 percig életben marad (AD50). Azt találtuk, hogy az 1. sz. vegyület AD50 értéke a 3. sz. vegyületének kb. 1/3-a, míg a 2. sz. vegyület AD50 értéke a 3. sz. vegyületének ötszöröse. A kísérlet alapján tehát az 1. és 2. sz. vegyület (elsősorban az 1. sz. vegyület) jó antihisztaminhatású anyagnak bizonyult. A fiziológiás eredetű fájdalmakra gyakorolt fájdalomcsillapító hatást Lund Nilsen módszerével határoztuk meg. Kísérleti állatként hím egereket alkalmaztunk, és az egerek farkába, a farokvégződés közelében, a bőr alá két elektródát helyeztünk. Minden egyes állatnál meghatároztuk ä fájdalom kiváltásához szükséges feszültséget. Ezután az állatoknak gyomorszondán át különböző mennyiségű vizsgálandó vegyületet adtunk, és meghatároztuk azt a rnenynyiséget, amely az állatok 50%-ánál megszünteti a fájdalom fellépését (AD50). Az 1. sz. vegyület AD50 értéke 12 mg/kg, a 2. sz. vegyület AD50 értéke 75 mg/kg, míg a 3. sz. vegyület AD50 értéke 80 mg/kg. Az eredmények alapján az 1. sz. vegyület a 3. sz. vegyületnél kb. 7-szer erősebb hatású fájdalomcsillapító, míg a 2. sz. vegyület fájdalomcsillapító hatása valamivel erősebb a 3. sz. vegyületénél. Tekintettel arra, hogy az (I) általános képletű vegyületek általában folyékony anyagok, a gyógyászatban előnyösen a vegyületek farmakológiailag alkalmazható sóit használjuk fel. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
