158466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo(b)benzofurano1/2,3-eloxepin-származékok előállítására
5 158466 6 Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati felhasználás céljából gyógyászati készítményekké alakítjuk. A gyógyászati készítmények valamely (I) általános képletű hatóanyagot, és gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak. A hordozóanyagok szilárd vagy folyékony oldószerek vagy excipiensek lehetnek, amelyek a gyógyszergyártásban általánosan alkalmazottak. Ilyen anyagok pl. a laktóz, burgonyakeményítő, talkum, magnéziumsztearát, zselatin, nátriumklorid, desztillált víz, stb. Az (I) általános képletű vegyületeket a felhasználás módjának megfelelően orálisan vagy parenterálisan beadható készítményekké alakítjuk. Klinikai használatra általában orálisan vagy parenterálisan beadható dózisegységeket, pl. tablettákat, pilulákat, osztott porokat, kapszulákat, szirupokat, cseppeket, kúpokat, vagy zárt tartályba, pl. ampullákba töltött steril oldatokat állítunk elő. A,dózisegységek hatóanyagtartalmát úgy választjuk meg, hogy egyszeri kezeléshez egy vagy több dózisegységre legyen szükség. 1. példa a) 3-Fenoximetil-kumarilsav [(VI) képletű vegyület] előállítása Keverővel, leszálló hűtővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt, 3 literes lombikba 93,20 g fenolt [(V) képletű vegyület] mérünk be, és 270 ml metiletilketonban oldjuk. Az oldathoz 1,8 g káliumjodidot, 2 ml dimetilformamidot, és keverés közben 136,8 g finoman elporított kálium-, karbonátot adunk. Az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd anélkül hogy lehűtenénk, 630 ml metiletilketonban oldott 255 g etil-3-brónimetil-kumarilátot [(IV) képletű vegyület] adunk hozzá a csepegtető tölcséren keresztül. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, a szervetlen csapadékot kiszűrjük, és metiletilketonnal mossuk. A szerves oldatokat egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. 306 g olajos maradékot kapunk. A maradékhqz 600 ml 50%-os vizes etanolban oldott 118,8 g 85%-os káliumhidroxidot adunk, és visszafolyatás közben forralva elszappanosítjuk. - A képződött oldatot lehűtjük, majd sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, a szűrőn vízzel mossuk, és 60 C-ra felfűtött szárítószekrényben szárítjuk. 224 g (92,9%) 3-fenoximetil-kumarilsavat-kapunk, o.p.: 194—-196 C°. A vegyület izopropanolos átkristályosítás után 199 C°-on olvad. A fenti eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a következő (VI) képletű vegyületeket a megfelelő (IV) és (V) képletű vegyületekből: 10 Vegyület Op. C° 3-(3,5-metil-4-klór-fenoximetil) -kumarilsav . 210—213 3-(4-metil-fenoximetil)-kumarilsav 170—172 3-(4-klór-fenoximetil)-kumarilsav 194—196 3-(4-metoxi-f enoximetil)-kumarilsav 184—185 3-(4-metil-fenoximetil)-5-metoxi-kumarilsav 199—200 3-(4-metil-fenoximetil)-5-klór-kumarilsav 220—221 b) 6-Oxo-benzo [b] benzofurano [2,3-e]oxepin «(II) képletű vegyület] előállítása 15 Keverővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt, 10 literes lombikba 142 .g átkristályosított 3-fenoximetil-kumarilsavat (az a) lépésben leírt módon előállított vegyület) mérünk be, és 2 ml dimetilformamidot tartalmazó 1000 ml tionilklo-20 vidban szuszpendáljuk. A szuszpenziót 24 órán át 20 C°-on keverjük. Átlátszó oldat képződik. .A tionilkloridot vákuumban lepároljuk, és a szilárd maradékként kapott 138 g 3-fenoximetil-kumarilsavkloridot 25 1820 ml diklóretánban oldjuk. 10 literes gömblombikban 1820 ml diklóretánban oldott 255 g sztannikloridot mérünk be, és a fenti módon kapott oldatot csepegtető tölcsé-30 ren keresztül a lombikba töltjük. Az elegy hőmérsékletét a beadagolás alatt —5 C°-on, majd 1 órán át —5 és 0 C° között, végül 20 órán át 20 C°-on tartjuk. Ezután az elegyet 0 C°-ra hűtjük, és a képző-35 dött szerves komplexet 5%-os yizes sósavoldattal elbontjuk. A szerves oldatot dekantálással elkülönítjük, vízzel, 2%-os vizes káliumkarbonátoldattal, majd ismét vízzel mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, 40 majd vákuumban bepároljuk. Ill g nyers 6--oxo-benzo [b]benzo-furano [2,3-e]oxepint kapunk, o.p.: 152 C°. Hozam: 58%. A fenti eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő a .- megfelelő (VI) képletű vegyületekből az alábbi (II) képletű anyagokat: Vegyület Op. C° 8-metil-6-oxo-benzo [b] benzofurano [2,3-e] --oxepin 209—210 8-klór-7,9-metil-6-oxo-benzo [b] benzofurano [2,3-e] oxepin 264—265 8-klór-6-oxo-benzo[b] benzofurano [2,3-e]-oxepin 255—257 8-metoxi-6-oxo-benzo [b] benzofurano [2,3-e]-oxepin 143—144 8-metil-6-oxo-2-métoxi-benzo [b] benzofurano [2,3-e] oxepin 199 8-metil-6-oxo-2-klór-benzo [b] benzof urano 50 55 60 [2,3-é] oxepin 244 c) 6-(3-Dimetilaminopropil)-6-hidroxi-benzo [b]benzofurano[2,3-e]oxepin [(III) képletű 65 vegyület] előállítása
