158463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenilalkilaminoéterek előállítására
9 158463 10 3,8 g litiumalumíniumhidridnek 25 ml száraz tetrahidrof uránnal készült szuszpenziójához. Három órai visszafolyatás közben való forralás után a reakciókeveréket vízzel elbontjuk, lehűtjük, és a kivált hidroxidokat szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket bepároljuk, és a maradékot éterben oldjuk. A kapott oldatot vízzel semlegesre mossuk, majd nátriumszulfát fölött megszárítjuk. Éteres hidrogénklorid-oldat hozzáadására N- [2-(dif enilmetoxi)-etil] -N-meitilfenetilamin-hidroklorid válik ki. A szennyezésként jelenlevő (titrálással és vékonyréteges kromatografálással kimutatható) 2-(difenilmetoxi)-N-metiletilamin eltávolítására a szabad bázist ftálsavanhidrid toluolos oldatával kezeljük. A hidrokloiridot aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk. Hozam 60%. Olvadáspontja 125—127,5°. Összetétel: számított: C^HasNOd: C 75,48, H 7,39, N 3,67% talált: C 75,3, H 7,2, N 3,65% A fenti műveletben kiindulási anyagként használt N- [2-(difenilmetoxi)-etil] -N-metil-2-f enilacetamid a következőképpen készül: 34 g fenilecetsavnak 50 ml tiomlkloriddal készült oldatát visszafolyatás közben V2 óra hoszszat forraljuk. A tionilklorid fölöslegének elűzése után a maradékból 23 g-ot feloldunk 50 ml száraz toluolban. Az oldatot hozzácsepegtetjük 36 g 2-(difenilmetoxi)-N-metiletilaminnak és 20 g trietilaminnak 100 ml száraz toluollal készült oldatához. A reakciókeveréket vízzel, 2 n sósavval majd ismét vízzel mossuk. A szerves fázist megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot ledesztilláljuk. Hozam 1,5 g. Forráspontja 0,02 torr nyomás alatt körülbelül 200°. Egy másodszori desztillációval 16 g terméket kapunk, 0,01 torr nyomás alatt 230—240° forrásponttal. Összetétel: számított: C24H25NO2: C 80,19, H 7,01, N 3,90% talált: C 80,1, H 6,9, N 4,2% 5. példa 22,7 g (0,1 mól) 2-(difenilmetoxi)-etilaminnak 500 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 13,2 g (0,1 mól) cinnamilaldehidet. Ezután a képződött víz elvonására 25 g vízmentes nátriumszulfátot adunk a reakciókeverékhez, szobahőmérsékleten való 48 órai állás után bepároljuk, és a nyers N-cinnamilidén-2-(difenilmetoxi)-etilaminból álló maradékot feloldjuk 300 ml izopropanolban. Az oldathoz 20—30°-on 2,5 g nátriumbórhidridet adunk, a reakciókeveréket visszafolyatás közben 1 óra hosszat forraljuk, bepároljuk, és vízzel és éterrel hígítjuk. Az éteres réteget elválasztjuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és számított mennyiségű etanolos fumársavoldatot hozzáadva N-[2-(dif-enilmetoxi)-etil]-cinnamilamin-fumarátot választunk le. A termék etanol és éter elegyéből való áikristályosítás után 151—152°-on olvad. Hozam 25%. összetétel: számított: C28H20NO5: C 73,18, H 6,36, N 3,05% talált: C 73,0, H 6,4, N 2,95% 6. példa 37,8 g (0,157 mól) 2-[(o-metil-a-fenilbenzil)-oxi]-etilamin, 22,0 g (0,157 mól) a--klór-m-xilol, .12,4 g (0,157 mól) piridin és 61 ml xilol keverékét 8 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után a keveréket vízbe öntjük, étert adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, megszárítjuk, és bepároljuk. A magrezonanciaspektrum szerint a kapott nyers olaj a kiindulási aminnak, az előállítani kívánt N-/2-[(o-metila-fenilbenzil)-oxi]-etil/-m-metilbenzilaminnak és megfelelő tercieraminnak a keveréke. A vegyületeket frakcionált desztillációval választjuk el. A 0,01 torr nyomás alatt 180°-on forró 10 g-os frakció egyetlen foltot ad a vékonyréteges kromatogramon; ez az előállítani kívánt bázis. A bázist maleinsav száraz éterrel készült oldatának hozzáadásával átalakítjuk a maleátjává. A só metanol és éter elegyéből átkristályosítva 106—108°on olvad. Összetétel: számított: C28 H 31 N05: C 72,86, H 6,77, N 3,03% talált: C 73,0, H 6,9, N 2,9% 7. példa 0,85 g (0,0025 mól) N-/i2-[(o-metil-íar,fenilbenzil)-oxi]-etil/-m-metilbenzilaminnak {készült a 6. példa szerint), 20 ml etanolnak és 0,2 ml 36%-os formaldehidnek a keverékét 1 att nyomás alatt szobahőmérsékleten Ratney-nikkel jelenlétében hidrogénnel kezeljük. "A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a reakciókeveréket leszűrjük, és a szüredéket bepároljuk. Magrezonanciaspektruma szerint a maradék N-/2-[(o-metil-a-fenilbenzil)-oxi]-etil/-iN-metil-m-metilbenzilamin (mint a 2c példa terméke). Hozoam kb. 80%. Az előző példákban említett éter dietiléter. A szabadalom oltalmi körébe tartoznak a hatóanyagként legalább egy I általános képletű gyógyhatású vegyületet vagy annak nem toxikus savaddíciós sóját vagy kvaterner ammónium sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények is. Ezek a készítmények a gyógyhatású anyagok alkalmazásra kész bármely alakjában lehetnek, de legelőnyösebbek a perorális alkalmazásra szántak, főképp a tabletták, beleértve a retard hatású tablettákat, továbbá a pilulák és a hatóanyagot tartalmazó kapszulák. A tabletták és pilulák szokásos módon egy vagy több farmakológiailag elfogadható hordozóval vagy hígítóval, például tejcukorral vagy keményítővel, továbbá csúsztatóanyagokkal, például kalcium- vagy magnéziumsztearáttal készülhetnek. A kapszulák abszorbeálható anyagból, például zselatinból, lehetnek, és a hatóanyagot magában vagy szilárd 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 i
