158418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 3,4-dihidroxi-fenilalanin előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY 158418 jridb% Nemzetközi osztályozás: wmSSk C 07 c 101/08 isi Bejelentés napja: 1969. X. 28. (BE—1730) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1970. IX. 03. Megjelent: 1971. VIII. 30. Feltalálók: Berényi Dánielné oki. vegyészmérnök, 40%, Budai Zoltán oki. vegyészmérnök, 20%, Dr. Pallos László oki. vegyészmérnök, 16%, Magdányi László oki. vegyészmérnök, 12%, Dr. Senkó Pál oki. vegyészmérnök, 12%, Budapest Tulajdonos: EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest Eljárás optikailag aktív 3,4-dihidroxi-fenilalanm előállítására 1 Találmányunk tárgya új eljárás az (I) képletű optikailag aktív 3,4-dihidroxifenilalanin előállítására. Az L-(3,4-dihidroxi-fenilalanint értékes antiparkinson-hatása miatt gyógyszerként alkalmazzák. A D-izomert pedig mint farmakológiai „tesf'-anyagot használják. Az L-, és D-izomert az N-acetil-3,4-diacetoxifenilalanin brucinnal történő rezolválásával állítják elő [Biochem. J. 25, 1028 (1931)]. Cinkoninnal történő rezol válást is ismerünk [Helv. Chim. Acta 35, 1776—^80 (1952)]. Más módszer szerint L-tirozin nitrálásával L-3^nitro-tirozint állítanak elő, majd a nitro-csoport redukciója után kapott amino-vegyületet diazotálják, s a diazoniumvegyület elfőzésével jutnak a kívánt termékhez [Helv. Chim. Acta 4, 657 (1921)]. A brucinnal ill. cinkoninnal történő rezolválás nem ipari módszer, mivel ezen vegyületek ipari méretben nehezen hozzáférhetőek, a brucin pedig igen erősen mérgező hatású is. Az L-tirozinból kiinduló" szintézis sem előnyös, mert ""bonyolult, hosszú reakciósoron keresztül jut el a végtermékhez. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy az (I) képletű értékes gyógyhatással rendelkező optikailag aktív 3,4-dihidroxi-ífenilalanint igen egyszerűen és előnyösen állíthatjuk elő oly módon, hogy valamely (II) általános képletű racém fenilalanin-származékot, ahol R metil-, vagy acetil^csoportot jelent, (III) képletű D(—) vagy 10 15 20 25 L(+)— threo-2-amirao-l-(p-nitro-fenil)-l,3-propándiollal reagáltatjuk és a kapott sópárt, célszerűen különböző oldhatóságuk alapján elválasztjuk, a kívánt optikai aktivitású sót valamely erős ásványi savval hidrolizáljuk és az így kapott (II) általános képletű optikailag aktív fenilalanin-származékot — e képletben R jelentése változatlanul a fentiek szerinti — célszerűen egy lépésben, halogénhidrogénsavval, célszerűen hidrogénbromid azeotropos töménységű vizes oldatával dezacetilezzük és demetilezzük. A rezolválószerként használt (III) képletű D(—) vagy L(+)— -threo-i2-amino^l-(p-nitrofenil)~l,3-<propándiolt. aszerint választjuk meg, hogy az (I) képletű 3,4-dihidroxi-fenilalanin mely optikai antipódjára van szükségünk. Így például L(—)-3,4-dihidroxM:enilalanin előállításához L(+)-threo-2-amino-l-[p-nitrofenil]-lj3--propándiolt használunk rezolválószerként. A sóképzést valamely hidroxiksoportot tartalmazó oldószerben — pl. alifás alkoholok, víz — vagy ezek elegyében, célszerűen vízben végezzük. A kapott optikailag aktív sót valamely erős ásványi sav hozzáadásával hidrolizáljuk. A só hidrolizálására alkalmas savként említjük például a sósavat, kénsavat, salétromsavat. Gélsze-30 rűen sósavval végezhetjük a hidrolízisét. 158418