158418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 3,4-dihidroxi-fenilalanin előállítására
158418 A (II) általános képletű optikailag aktív íenilalanin-származék hidrolízisét kívánt esetben két lépésben végezhetjük: először dezacetilezhetjük, s amennyiben a (II) általános képletben R metil-csoportot jelent, akkor optikailag aktív 3,4-dimetoxi-femlalaninhoz, ill. ha R aceül-csoportot jelent, optikailag aktív 4-hidroxi-3-metoxi-fenilalaninhoz jutunk. Dezacetilezéshez erős savakat, mint például sósavat, kénsavat stb. használhatunk. A kapott vegyületet ezután demetilezzük. A (II) általános képletű optikailag aktív fenilalanm-származékot célszerűen egy lépésben dezaoetilezzük és demetilezzük. Erre a célra leginkább a halogénhidrogénsavak, (hidrogénklorid, hidrogénbromid vagy hidrogénjodid) azeotropos töménységű vizes oldatai használhatók, de használhatjuk ezek elegyét is. Célszerűen hidrogénbromid azeotropos töménységű vizes oldatát használjuk, de a hidrogénbromid — hidrogénklorid azeotropos töménységű vizes oldatainak elegyét is kiválóan alkalmasnak találtuk dezacetilezésre és. demetilezésre. A rezolváló szer megfelelő kiválasztásával elérjük, hogy az (I) általános képletű vegyületet számunkra kedvező optikai antipódjának sója váljon ki. Ebben az esetben az, ellentétes optikai antipód treo-2-amino^l-[p-nitrofenil]-1,3-pripándiol-sója oldatban marad és az anyalúg megsavanyításával különíthető el. Kristályosítás után megfelelő tisztaságban kapjuk meg a másik antipódot. Erre az eljárásra akkor kerülhet sor, ha mind a két optikai antipódra külön-külön szükségünk van. Ha az anyalúgban maradt anyagot nem akarjuk külön termékként megkapni, úgy az anyalúg megsavanyítása után kapott (II) általános képletű optikailag aktív fenilalanin-származékot önmagában ismert módon racemizáljuk. A racemizálás egyik legegyszerűbb módja, ha az adott vegyületet ecetsavanhidridben melegítjük, majd vízzel hidrolizáljuk. Így a (II) általános képletű vegyület — a képletben R jelentése változatlan — racémjához jutunk, ami az előzőekben leírt módon ismét rezolválható. Az N-acetil-4-acetoxi-3-metoxi-fenilalanin új általunk először előállított vegyület. Az N-acetil-3,4-<limetoxi-fenilalanin ismert vegyület ugyan, de rezolválását ezideig más módszerrel sem írták le. A találmány szerinti eljárás bemutatására az alábbi példákat ismertetjük: 1. példa: m-)-N-Taeetil-4-acetiOxi-3-metoxi-:fenilalanin. 29,50 g (0,1 mól) N-acetil-4-aeetoxi-3-metoxi.-fenilalanint és 21,32 g (0,1 mól) L(+)-treo-2--amino-4-<p-nitrofenil)-<l,3^propándiűlt 250 ml vízben melegítéssel feloldunk. Lehűlés közben kiválik az L(+)-N-acetil-4-acetoxi-3-metoxi-fenilalanin-L-i(+)-trep-2-amino-l-i(p-nitrofenil)-1,3-propándiol só. 6 órán át szobahőmérsék-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 eo 65 léten állni hagyjuk, majd szűrjük, végül vízzel mossuk. Súlya: 21,75 g (86%); op.: 116— 120 C°; [«poD = +39,1 ° (c = 1, metanolban). A kapott 21,75 g sót vízben szuszpendáljuk, és az elegye pH-ját tömény sósavval l-re állítjuk. A só előbb feloldódik, majd a savanyú oldatból kiválik az L(+)-jN-aeetil-4-acetoxi-3--metoxi-fenilalanin. Súlya: 11,20 g (88°/o); op.: 178—180 C°; [c:]ao D = + 44,8° (c = 1, metanolban). Az L(+)^N-aicetil-4-acetoxi^3-metoxi-f enilalanin L(+)-treo-2-amino-l-(p-nitrofenil)-l,3-propándiol só szűrése után visszamaradó anyalúg tartalmazza a B(—)-N-aeetil-4-acetoxi-3-metoxi-fenilalanin-L(+)-treo-2-amino-l-(p-nitrofenil)-1,3-propándiol sót, amelyből a D(—)-N-acetil-, -4-acetoxi-t3-metoxi-ifenilalanin savanyítással kicsapható. .Súlya: 11,25 g (76%) op.: 163—171 C°; [a]2 2. példa: -32,5° (c = 1, metanolban). D(—)-N-acetil-4-acetoxi-3-metoxi-fenilalanin. 29,5 g (0,1 mól) N-acetil-4-acetoxi-3-metoxi-fenilalaninból és 21,22 g (0,1 mól) D(—)-treo-2--amino-l-(p-nitrofenil)-l,3-propá;ndiolból az 1. számú példában leírtak szerint sót képezünk. A só súlya: 21,5 g (85%) op.: 112—118 C°. [a]20 D = —38,8° (c = 1, metanolban). A kapott sót az 1. sz. példában leírtak szerinti módon megbontva D(—)-N-acetil-4-acetoxi-3-metoxi-fenilalanint kapunk. Súlya: 11,1 g (89%); op.: 178—180 C°; fa]20 D = —44,8° (c = 1, metanolban). Az anyalúgot az 1. számú példában leírtak alapján feldolgozva kapjuk az L(+)-N-acetil-4-acetoxi-3-metoxi-fenilalanint. Súlya: 11,3 g (76,5%); op.: 162—169 C°; [a]20 D = +31,8° (c = 1, metanolban). 3. példa: L(—)-3,4-dihidroxi-fenilalanin. 26,73 g (0,1 mól) L(+)-N-acetil-3,4-dimetoxi-fenilalanint 59 g 48%-os vizes hidrogénbromidoldatban visszacsepegtető hűtő alatt néhány órán át forralunk. A reakció végpontját a metilbromid-gáz fejlődésének megszűnése jelzi. Ezután a reakcióelegyet nitrogén védőgáz alatt, vákuumban szárazra pároljuk.. A száraz maradékot vízben oldjuk és a vizes oldat pH-ját ammóniumhidroxiddal az izoelektromos pontra állítjuk. A kivált sót szűrjük, szárítjuk. Súlya: 19,3 g (98%) op.: 276—8 C° (bomlik) [a]20 D = = —15,4° (c=l; 0,1 n sósavban). 4. példa: D(+)-3,4-dihidroxi-fenilalanin. 29,53 g (0,1 mól) D(—)-N-acetil-4-acetoxi-3--metoxiríeiiilalanint 42 g 48%-os vizes hidro-2
