158354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3-hidroxifenil)-2-(3-fenil-2-metil-propil-(2)-amino)-etano- (1) előállítására
3 158354= 4 (1961), 516]. Elpusztult tuberkolózislbacilusok által experimentálisán előidézett talp-ödémák és a vattacsomó ödémagranulátumképző-teszt esetében a (II) képletű vegyület az A-vegyülettél azonos erősségű hatékonysággal rendelkezik. A (II) képletű vegyület továbbá izolált egeres patfcányuteruson nagyon erős -ttélaxáns hatást fejt ki. Ez a hatás erősebb mint az l-(p-hiidroxi^fenil)-2-(l-imetilJ2Hfenoxiietilam , in'0)-ipropanol-(l) és az l~(p4iid!roxi-ferail)-2-(il^metil-3--fenii-propilamino)-propanol-(l) aktiviitása. Minthogy a (II) képletű vegyület a keringésre a fenti két ismert vegyületnél lényegesen kisebb aktivitást gyakorol, ez a hatás a fájdalomgátlásnál különösen kedvező, Az a tény, hogy a (II) képletű vegyület szívre és keringésre kifejtett hatása gyenge vagy teljesen hiányzik, az alábbi teszttel igazolható : Langendorf módszerével izolált szivén (melegvérű állat esetében) a (II) képletű vegyület még nagy dózisokban (4 mg/szív értékig) sem mutat értékelhető pozitív-inatrop hatást vagy szívfrekvenciianövelést. Narkotizált kutyán 1 mg/kg éritókig terjedő intravénás dózis esetében (ez az adott hatású vegyületeknél igen nagy dózis) sem tapasztalunk a más szinipatikomimetikumokkal összehasonlító szív- vagy vérnyomáshaitást. A (II) képletű vegyület toxicitása meglepően alacsony; Dl50 = 725 mg/kg p. o. patkányon és DL.-)0 = 34 mg/lkg i. v. egéren. Azt találtuk továbbá, hogy a (II) képletű vegyület oily módon állítható elő, hogy a) valamely (III) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben R jelentése hidrogénatom, acil- vagy airalkil-csoport) és az aeil- vagy aralkil-csopoirtot adott esetben lehasítjuk; vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R jelentése hidrogénatom, acil- vagy aralkü-csoport és Hal jelentése halogénatom) l-fenil-2^metil-propil-2-aminnal kondenzálunk és a képződő vegyületet adott esetben elszappanosítjiuk vagy hidrái juk, majd az iffy módon kapott (II) képletű vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk. A találmáhyunik tárgyát 'képező eljárás a) változatánál redukálószerként előnyösen a periódusos rendszer 8. oszlopába tartozó féimlkataftizíátorolkat és hidrogént vagy a periódusos rendszer 1. és 3. csoportjába tartozó fémek komplex hidridjeit alkalmazhatjuk. Az acilvagy aralkü-csoport adott esetben történő lehasítását a szokásos módszerékkel végezhetjük el. , A találmányunk tárgyát képező eljárás b) változata szerint a (IV) képletű vegyület és 1--fenil-2-tm'ötil-propilia.min^2-kondenzációját előnyösen inert oldószerben hajthatjuk végre. A (II) képletű vegyületet á gyógyászatban a hatóanyagot és nem-toxikus inert szilárd vagy folyékony hígító- vagy hordozóanyagokat és adott esetben más gyógyászati segédanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A (II) képletű (bázis gyógyászati kikészítésre kevésbé alkalmas, ezért a gyógyászati készítmények hatóanyagaiként célszerűen a bázis szervetlen vagy szerves savakkal képezett sóit alkalmazhatjuk. A p-amino-benzoát alkalmazása különösen kedvezőnek bizonyult. A p-amino-ibenzoát az alkalmazott oldószertől függően egy magasabb olvadáspontú (op. 161,5— 162 C°; éteresjalkohoilos oldatból) és egy alacsonyabb olvadáspontú (op. 97—98 C°; acetonból) formát képez. A két forma azonos farmakológiai hatékonysággal rendelkezik. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: l-(3-Jhidroxi-ifeniil)-2-[3-fenil-2-metil-ipropil-(2)-amino]-etanol-(l) élőállítása A bázis magas olvadáspontú p-amino-benzoátját a következőképpen állíthatjuk elő: A bázis alacsony olvadáspontú p-amino-benzoátjét a következőképpen állíthatjuk elő: 65 63.7 g, a fentiek szerinti készített magas ol-10 15 20 65,4 g 2-[3-fenil-2-metil-prapil-(2)-amiino]-3--hidroxÍHacetofenont 400 ml (metanolban oldunk és rázatás közben 2 att. nyomáson és kb. 45 C°-on 1,2 g platinadioxid katalizátor' jelenlétében az elméleti hidrogénmennyiség felvételéig (kb. 2 óra) hidrogénnel redukáljuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrőn levő maradékot 3 x 20 ml metanollal mossuk, az egyesített metanolos frakciókat forgóbepárlóban vákuumban meltanoknentesítjük. A maradékot dietiléterben felvesszük, az oldatot vízzel többször mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az étert ledesztilláljuk és a viszkózus maradékot hűtéssel és beoltassál kristályosítjuk. Az ily módon kapott l-(3-ihidroxi-feníl)-2-[3-fenil-2-metil-propil-(2)-amino]-etanol-(l) olvadáspontja 44—46 C°.; n0 r>5 ' 3 = 1,5560. 65 g l-(3-Jhidíroxi-fenil l)-2-[.3-fen'il-2^metil^propil-(2)-aimino]-etanol~(l)-tt 1000 ml dietilótarben oldunk és 28 g p-aminobenzoesav 180 ml etanollal készített, kissé felmelegített oldatával elegyítjük. Az elegyet lehűtjük, a kiváló csapadékot szűrjük, 2 x 200 ml dietiléteirrel mossuk és vákuumban 60 C°-on szárítjuk. A kapott p-ajmino-benzoát olvadáspontja 161,5—162 C° (Koffler-féle mikrohevítőlapon). A kitermelés 63,7 g (73,73%). Analízis: Q 8 H 2 3iN0 2 • C7H7NO2 képletre számított: C — 71,00%; H = 7,16%; N = 6,64%; talált: C = 71,23%; H = 7,28%; N = 6,49%; 2
