158343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilárd injekciós készítmények előállításaira indolil-alifás karbonsav származékokból
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1969. V. 08. (SU—440) Japán elsőbbsége: 1968. V. 09. (31275/68) Közzététel napja: 1970. VII. 24. Megjelent: 1971. VIII. 01. 158343 Nemzetközi osztályozás: A 61 k 27/00 Feltalálók: Sato Nobuyasu vegyész, Itami-shi, Nakamura Toshio vegyész, Ibaragi-shi, Takenaka Hiroshi vegyész, Ibaragi-shi, Mito Yutaka vegyész, Neyagawa-shi, Japán Tulajdonos: Sumitomo Chemical Company LTD. Osaka, Japán Eljárás szilárd injekciós készítmények előállításaira indolil-alifás karbonsav származékokból 1 A találmány tárgya eljárás indolilalifás savszármazékokat tartalmazó szilárd injekciós készítmények előállítására. A stabil szilárd injekciós készítmény hatóanyagát képező indolilalifás savszármazék szerkezetét az (I) általános képlettel szemléltetjük. E képletben a szubsztituensek jelentése a következő: R1 il—3 szénatomos alkil-csoport 1—2 szénatomos alkoxi-csoport hidrogén halogén R2 1—3 szénatomos alkil-csoport-R3 hidrogén 1—3 szénatomos alkil-csoport R4 alkálifém atom A fenil-csoport halogénnel szubsztituált fenil-csoport sztiril-csoport piridil-esoport. Az injekciós készítményekben használt indolilalifás savszáramékok mint nem szteroidjellegű gyulladáscsökkentő, analgetikus és lázcsökkentő hatóanyagok ismeretesek. Egyes szájon át adagolt indolilalifás savszármazékoknál gyomor és bélbántalmakat tapasztaltak. Emellett még a hatóanyagok szájon át történő adagolás esetén nem mutatnak kielé-10 15 20 e 25-30 gítő gyógyászati hatásosságot. Emiatt az injekció alakjában történő par enter ális adagolást tekintik a legkedvezőbb gyógyászati adagolásnak. A gyenge savasságú (pKa = kb. 4) indolilalifás savszármazékok nemcsak vízoldhatóság szempontjából hátrányosak, hanem azért is, mivel savas vagy lúgos katalizátorok behatására elsőrendű reakciónak megfelelő hidrolízist szenvednek. Szilárd injekciós készítmények előállítására tehát a liofilizálás mutatkozott a leghatásosabb módszernek. Liofilizálással azonban nehéz feladatot jelent a szilárd injekciós készítmények előállítása, mert az indolilalifás savszáramzékok oldható sói egy normál körülmények mellett kivitelezett liofilizáció során hajlamosak arra, hogy oldhatóságukat elvesztik, csapadékot vagy hasonló oldhatatlan származékot képezzenek. Ismeretes általában az a tény, hogy az ismételt oldhatóság megjavítható, ha a hatóanyaghoz szervetlen iont tartalmazó pufferanyagot adunk. A találmány szerinti indolilalifás savszármazékok esetében azonban a szervetlen iont tartalmazó pufferanyag felhasználása a gyógyászati hatásosság csökkentésére vezet, mivel az indolilalifás savszármazék acil-csoportja hidrolizálódik. Emellett az elszíneződés is fellép, mivel oxidatív lebomlás tapasztalható. 158343
