158343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilárd injekciós készítmények előállításaira indolil-alifás karbonsav származékokból
3 158343 4 A találmány kidolgozásánál célul tűztük ki, hogy indolilalifás savszármazékokból olyan szilárd injekciós készítményt készítsünk, amely stabilis, ismételt oldhatósága kifogástalan és kevésbé toxikus. Azt találtuk, hogy javított újraoldhatósággal és stabilitással rendelkező szilárd injekciós készítmény állítható elő, ha indolilalifás savat, szerves amint, vagy alkanolaminokat, mint morfolint, kolint, (trimetil 1-ß-hidroxi-etilammóniumhidroxid) etiléndiamint, hexametiléntetramint, glukózamint, dietanolamint, trietanolamint vagy dietilaminoetanolt vagy egy bázisos aminosavat, mint hisztidint, lizint vagy arginint és egy térfogatnövelőszert tartalmazó vizes oldatot liofilizálásnak vetünk alá. Erre a célra a felismerés szerint olyan szerves aminők használhatók, amelyeknek pKa értéke kb. 8—11, a felhasznált indolilalifás savszármazékoké pedig kb. 4. A szerves aminők közül különösen megfelelőnek bizonyult a hisztidin és lizin vagyis a bázisos aminosavak. A találmány célja tehát stabil, szilárd injekciós készítmények előállítása indolilalifás savszármazékokból. A találmány szerinti eljárás során olyan szilárd injekciós készítmény állítható elő, amelyet a csatolt általános képletű indolilalifás savszármazék egyik alkálifém sója, 8—11 pKa értékű szerves amint tartalmazó oldatának liolifilzálásával készítünk, mimellett a felhasznált szerves amin, mint az injekciós készítmény alkotórésze a felhasznált mennyiségben gyógyászati hatást nem mutat, emellett a liofilizálásnak alávetett vizes oldat valamely hígítószert is tartalmaz. A találmány szerinti eljárás értelmében a csatolt általános képletű indolilalifás savszármazékból oly módon állítunk elő szilárd injekciós készítményt, hogy az indolilalifás savszármazék alkálifém sóját, az előzőekben definált szerves amint, hígítószert és vizet tartalmazó oldatot liofil: zálunk. A csatolt általános képletben R1 szubsztituens jelentése halogénatom, amely fluor, klór, bróm vagy jódatom lehet. Az R4 szubsztituens alkálifém atom, amely litium, nátrium vagy kálium lehet. A halogénnel szubsztituált fenil-csoportot jelentő A szubsztituens o-, m- vagy p-klórfenil-, o-, m- vagy p-brómfenil vagy o-, mvagy p-jódfenil-csoport lehet. A felhaisználható szerves aminők közül a következőket említjük: morfolin, kolin, etiléndiamin, urotropin, glukozamin, alkanolamin, mint etanolamin, dietanilamin, trietanolamin, 2-dimetiláminoetanol és 2-diétilaminoetanol, továbbá a bázisos aminosavat, mint a hisztidin, lizin és arginin vagy hasonló savak, amelyek közül a bázisos aminosavak előnyösek. A hígítószerekre példaként az alábbiakat soroljuk fel: mannit, glukóz, dextróz, nátriumklorid, glicerin, nátriumglutamát stb. A találmány szerinti az indolalifás savszármazék alkálifém sójára számítva 5—§0 súly%, előnyösen pedig kb. 10—20 súly% szerves amint alkalmazunk. A felhasznált szerves amin önmagában használható, vagy többfajta amin keverékét alkalmazzuk. A hígítószer mennyisége a találmány szerinti eljárásban nincs szigorú határok közé szorítva és a szokásos liofilizálási eljárással készített szilárd injekciós készítmények" előállításánál azonos mennyiségeket használunk. A hígítószer mennyisége általában az indolalifás származékok alkálifém sójára számítva súlyban kifejezve 5—10-szeres. Az említett hatóanyagon kívül más antípiretikus és analgetikus hatású gyógyszerek is felhasználhatók, mint pl. az aminopirin, szulpirin, fenilbutazon, nátriumszilicilát és koffein stb. A liofilizálási eljárás kivitelezése megegyezik a szilárd injekciós készítmények előállításánál alkalmazott módszerekkél, pl. a találmány szerinti eljárás során —20 C° és —40 C° közötti hőmérsékleten és 10_1 és —10~ 3 Hgmm nyomáson 5—24 óra hosszat liofilizálunk. Ha az eljárás során az indolilalifás savszármazéksója helyett egy vízben nem oldható, szabad indolilalifás savszármazékot alkalmazunk kiinduló anyagként, akkor a szabad vizes alkoholban, mint pl. vizes etanolban feloldjuk és a képződött alkoholos oldatot alkálifém karbonát vagy alkálifém hidrogénkarbonát hozzáadásával melegítjük. Az alkoholt melegítés közben eltávolítjuk, a visszamaradt alkohol, ha egyáltalán van, nem okoz problémát. A találmány szerinti eljárással előállított szilárd injekciós készítmény megfelelő mennyiségű vízben újra feloldható folyékony injekciós oldat előállítása céljából és az utóbbit használjuk a gyógykezeléshez. A találmány szerinti eljárás során feltétlenül szükséges a liofilizálási műveletnél az említett szerves amin jelenléte. Az indolalifás származékokból előállított szilárd injekciós készítmény csak akkor lesz stabilis és akkor rendelkezik kitűnő újraoldhatósági tulajdonságokkal, ha a liofilizálást szerves amin jelenlétében végezzük. A táblázatban tárolási próbák eredményeit ismertet jük, A szilárd injekciós készítményeket a találmány szerinti módszerrel állítottuk elő, akként, hogy 10 g különböző indolalifás savszármazék nátriumsójára számítva 1 g különböző szerves amint és 90 g mannitot vízben felhígíteottunk és a képződött vizes oldatot leszűrtük. Egyes esetekben a képződött szűrlethez 10 különböző antipiretikus-analgétikus gyógyszert adagoltunk, majd a keveréket liofilizáltuk. A táblázatban a visszamaradt indolalifás savszármazékra vonatkozó érték azt jelöli, hogy tárolás után mennyi indolalifás savszármazék marad a kezdeti hatóanyag mennyiséghez képest, a (—) jelölés azt jelzik, hogy az indolalifás savszármazék vízben ismét maradék nélkül feloldódik, míg a (+) jelölés azt jelzi, hogy az indolilalifás savszármazék ismételt feloldásánál csapadék képződik, vagyis tökéletes oldódás nem megy végbe. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
