158318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szpiro (1,3-benzodioxol-2,3'-pirrolidin) és savaddiciós sói előállítására

5 ezért nagymértékben mentes az antidepresszív hatású szereknél rendszerint fellépő nem kívánatos perifériális mellékhatásoktól. Az I képletű új szpirovegyület az elmegyógyászatban alkalmazható, különösen endogen, exogen es reaKtiv aepresszioK gyógyszeres kezelésére, továbbá különféle félelmi állapotokban és .pszichoszomatikus tüneteknél, amelyek antidepresszív kezelést kívánnak. A közepes napi adag 10—500 mg. 10 Gyógyszerként az új I képletű vegyület, illetve annak vízben oldható, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sói önmagukban vagy alkalmas gyógyszerkészítmények, például tabletták, drazsék, kapszulák, szirupoik, injekciós ol- x5 datok stb. alakjában enterálisan, illetve parenterálisan alkalmazhatók. A szokásos szervetlen vagy szerves, farmakológiailag közömbös segédanyagokon, például polivinilpirrolidonon, metilcellulózon, talkumon, kukoricakeményítőn, mag- 20 néziumsztearáton, sztearinsavon, szorbinsavon stb. kívül ezek a készítmények alkalmas tartósítószereket, édesítő-, színező- és ízesítőanyagokat stb. tartalmazhatnak. Az alábbi példák szemléltetik a találmány 2

5 végrehajtását minden korlátozási szándék nélkül. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg, és nincsenek korrigálva. 1. példa: Szpi;ro[l,3-benzodioxol-2,3'-pirrolidin] 71 g r-be>nzilszpiro[!l,3^benzo.dioxol-2,3'-pirrolidin]-t 150 ml etanolban oldva 7 g palládiumkatalizátor (10% Pd szénen) 5 atm nyomás alatt 50°-on hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeztével a katalizátort kiszűrjük, a szűredéket vákuumban bepároljük, és a maradékot vákuumban ledesztilláljuik, mire 0,25 torr nyomás alatt a címben megnevezett vegyület 89—91°-on megy át; a hidrokloridja etanol és éter elegyéből átkristályosítva ,245—246°-on olvad. 2. példa: Szpiro[l,3-benzodíoxol-2,3'-pirrolidin] A kiindulási anyagok előállítása a) 2-Etoxikarbonil-l,3-benzodioxol-2-ecetsav-etilészter 124,3 g nátriumot feloldunk 3 liter vízmentes etanolban, és 10 perc alatt keverés közben hozzáadjuk 595 g pirokatechinnek 800 ml vízmentes etanollal készült oldatát, mire szürke szuszpenzió áll elő. Ehhez a szuszpenzióhoz hozzácsepegtetjük 896 g mezo-dibrómborostyánkősav-dietilészternek 2,2 liter vízmentes etanollal készült oldatát. A reakciókeveréket 100° fürdőhőmérsékletnél 16 óra hosszat keverjük, lehűlni hagyjuk, a kivált nátriurnbromidról leszűrjük, és a szűredéket vákuumban bepároljuk. A sötétbarna maradékot 1,5 liter éterben felvesszük, és 4 ízben 1—1 liter vízzel, majd 4 ízben 1—1 liter 2 n nátronlúggal kirázzuk, és az éteres fázist nátriumszulfát fölött megszárítjuk. Szűrés és az éter elűzése után a címben megnevezett vegyület sárga olaj alakjában visszamarad, és 0,15 torr nyomás alatt 130—137°-on ledesztillálva megtisztítható. b) 2-Metoxikarbonil-l,3-benzodioxol-2-ecetsav-metilészter 14,2 g acetiléndikarbonsav-Hdimetilészternek és 11,0 g pirokatechinnek 30 ml metanollal készült oldatához késhegynyi nátriumhidridet adunk, mire heves reakció következik be. Jégfürdőben való hűtéssel a keverék hőmérsékletét 20° alatt tartjuk. Szobahőmérsékleten éjjelen át való állás után a reakciókeveréket ledesztilláljuk, mire a címben megnevezett vegyület 0,5 torr nyomás alatt 160 és 170° között kissé sárgás olaj alakjában megy át. c) 2-(!2-Hidroxietil)-2-hidroximetiH,3-benzodioxol 71 g lítiumalumíniumhidridet 2 liter tetrahidrofuránhan szuszpendálunk, és hűtés közben hozzácsepegtetjük 150 g 2-etoxikarbonil-l,,3-benzodioxol-2-eoetsaiv-etilészternek 150 ml tetrahidrofuiránnal készült oldatát. A reakciókeveréket 18 óra hosszat 80°-on (fürdőhőmérséklet) tartjuk, majd vizet csepegtetünk hozzá, a csapadékról leszűrjük, és a szűredéket vákuumban bepároljuk, mire maradékként vörös színű olajat kapunk. Kloroform és víz között elosztva kloroformos kivonatot kapunk, ezt nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk, mire a címben megnevezett vegyület marad vissza sárga olaj alakjában. Ezt 0,2 torr nyomás alatt ledesztillálva 163—il67°-on a tiszta terméket kapjuk színtelen olajként. 2-Etoxikiarbonil-l,34>enzodioxol-2-ecetsav-etilészter helyett kiindulási anyagként 2-metoxikarbonil-l,3-benzodioxol-2-ecetsav-metilészter is használható. 10 g 2-(2-metánszulfoniloxietil)-2-metánszulfoniloximetil-4,3-benzodfc>xolt 50 ml cseppfolyós 50 ammóniával együtt nyomásálló edényben 5 óra hosszat l:10°-on hevítünk. Lehűtés és a fölös ammónia elpárolgása után a maradékot vízzel és kloroformmal rázzuk, a kloroformos kivonatot elkülönítjük, nátriumszulfát fölött megszá- 55 rítjuk, és bepároljuk. A maradékot vákuumban ledesztilláljuk, mire a címben megnevezett vegyület 0,25 torr nyomás alatt 89—9:l°-on megy át; hidrokloridja etanol és "éter elegyéből át- • kristályosítva 245—246°-on olvad. 60 2-i(2-Metánszulfoniloxietil)-2-metánszulfoniloximetil-4,3-benzodioxol helyett kiindulási anyagként 2-(!2-brómetil)-2-brómmetil-.l ,3-benzodioxol is használható. *s5 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3