158305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mono- és diaciljosamicinek előállítására
5 158305 6 Organizmus Monoace-Monoaee-Josamicin til-josatil-josa-Diacetiljosamicin micin^l minic-2 0,39 0,39 0,39 0,39 3,1 3,1 3,1 3,1 100 100 •KM) 100 1.25 125 125 125 100 100 100 100 50 50 50 50 Bacillus subtilis ATCC 6633 Mycobacterium 607 Escherichia coli 0—1 Klebsiella pneumoniae PCI 602 Salmonella typhi H 901 W Shigella flexneri 2a 1675 PC: penicillin; SM: streptomicin; TC: tetraciklin; EM: eritromicin; CP: kloramfenikol; SA: szulfa-gyógyszerek. *Az acetilezett josamicinek mennyiségét josamicin-ekvivalensekben fejezzük ki. b) in vivo i) Egerek megvédése szubkután Staphylococcus-fertőzéstől. Kísérleti módszer: 5—5 egérből álló csoportokat szubkután, a háton 108 . Staphylococcus aureus No. 226 törzshöz tartozó sejttel (0,1 ml térfogatban) oltottuk be. A fertőzés után azonnal orálisan josamicint vagy monoacetil-josanricin-2-t adagoltunk. A kontroli-csoportnak egyáltalán nem adtunk gyógyszert. 48 óra múlva az állatokat leöltük. Felnyitottuk az egerek hátát, és lemértük a szubkután tályog nagyságát. Az eredményeket a következő III. táblázatban mutatjuk be: III. táblázat. Dózis i(mg/kg) A "tályog nagysága (mm2 ) .kontroll — 88,2 josamicin • 200 4,19 josamicin 50 21,2 monoacetiljosamicin-2 200* 0,64 *A monoacetiljosamicin-2 dózisát josamicinekvivalensben adjuk meg. ii) Az egerek megvédése szisztémás Staphylococcus-fertőzéstől. Kísérleti módszer: 5—5 egérből álló csoportokat ino-kuláltunk 5% hozzáadott mucint tartalmazó 100 MLD Staphylococcus aureus Smithtel, intraperitoneálifsan. A fertőzés után közvetlenül orálisan 1—1 egyszeri antibiotikum-dózist adagoltunk. 20 25 30 35 40 45 IV. táblázat A be-Dózis (mg/kg) Az Túlélés Antibiotikum vitel Dózis (mg/kg) egerek a 7. modja szama napon josamicin szájon át 500 5 5 josamicin szájon át 150 5 2 josamicin szájon át 50 5 0 monoacetiljosamicin^2 szájon át 500* 5 5 monoacetiljosamickH2 szájon át 150* 5 3 monoacetiljosamicin-2 szájon át 50* 5 0 semmi szájon át — 10 0 *A mo.noa:cetiljosamicin-2 dózist josamicinekvivalensben adjuk meg. A jelen találmány tárgyát képező vegyületek toxicitását egéren vizsgáltuk meg, e vegyületek jellemző képviselőiként monoacetiljosamicin-Jl-t, monoacetiljosamicin-2-t és diacetiljosamicint használva: A ddN törzshöz tartozó, 18—20 g Súlyú hím egereknek orálisan egy alkalommal 2 g/kg-os dózist adagoltunk monoacetiljosamicin-i l-J bőI, monoacetiljosamicin-2-ből vagy diacetiljosamicin'ből. 7 napon át figyeltük meg az egereket. 50 Valamennyi állat túlélte ezt az időtartamot a toxicitás jele nélkül, és boncolás során nem voltak megfigyelhetők szöveti elváltozások. Így ezek a josamicin-származékok alacsony toxicitásúnak bizonyultak. 55 A jelen találmányban szereplő vegyületeket rendszerint orálisan adagoljuk, például tabletta, por, granulum, szirup, rágható tabletta, kapszula stb. formájiában kikészítve. Mivel a 60 jelen találmány tárgyát képező vegyületek íze nem keserű, ilyen készítményekké való kiszerelésük során nem szükséges cukor- vagy zselatin-bevonatot alkalmazni a tablettán vagy granulumon, vagy korrigálni vagy javítani a 65 szirup ízét. 3 7 nap múlva figyeltük meg az egerek túlélését. A kontroli-csoportnak (10 egér) nem adtunk antibiotikumot. Az eredményeket a következő IV. táblázatban mutatjuk be:
