158305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mono- és diaciljosamicinek előállítására

158305 A jelen találmányban szereplő vegyületekre példaként a következők említhetők: monoacetil-josamicin-1, monoacetil-josamicin-2, diacetil-josamicin, monopropionil-josamicin-1, monopropionil-j osamicin-2, dipropionil-j osamicin, monobenzoil-josamicin-1, monobenzoil-j osamicin-2, dibenzoil-j osamicin, monoizovaleril-josamicin-4, monoizovaleril-josamicin-2, diizovaleril josamicin stb. A monoacil-josamicin-1 előállítására a josamicin reakciója körülbelül ekvimolekuláros mennyiségű szerves karbonsavval vagy acilező ágensként ennek reakcióképes származékával szerves oldószerben, például rövidszénláncú alkoholban, etilacetátban, acetonban stb. hajtható végre. Diacil-josamicin előállítására a josamicin reakciója több, mint kétszeres ekvimolekuláris mennyiségű acilező ágenssel bázikus reakciókörülmények között vitelezhető ki, például piridin, kinolin stb. jelenlétében. Bár ezek az acilezési reakciók szobahőmérsékleten enyhe lefolyásúak, hevítéssel gyorsíthatók. Monoacil-j osamicin-2 előállítására a megfelelő diaciljosamicin hidrolízise végrehajtható valamely víztartalmú (előnyösen 10—50% vizet tartalmazó) szerves oldószerben, például vizes metanolban, vizén etanolban, vizes izopropanolban, vizes acetonban, vizes metiletilketonban, vizes dioxánban, vizes dimetilformamidban stb. Ezt a hidrolízis-reakciót gyorsíthatjuk hevítéssel, valamely bázisos reagens — "például nátriumkarbonát, ammónia stb. — hozzáadásával, vagy valamely savas reagenssel, például sósavval stb. 10 15 20 A termék könnyen izolálható, mivel rendszerint kristályos alakban kicsapódik a reakcióelegyből. A reakcióelegyből izolálható azonban tetszés szerint mégfelelő szerves oldószerrel való extrakcióval, és a kapott kivonat csökkentett nyomáson való töményítésével. Acilező ágensként a jelen találmány szerint használható szerves karbonsavként például a következők említhetők meg: ecetsav, propionsav, vajsav, izovaleriánsav, benzoesav stb. A sav reakcióképes származékai például a savanhidrid, savhalogenid stb. A jelen találmányban szereplő, vegyületek előállítására irányuló eljárásokat az alábbiakban részletezzük bővebben. A jelen találmányban szereplő vegyületek által előidézett javulás kimutatására összehasonlító vizsgálatokat hajtottunk végre a keserű íz és az antibakteriális aktivitás vonatkozásában a josamicin és az acetil-josamicinek, azaz a monoacetil-josamicin-1, monoacetil-josamicin-2 és a diacetil-josamicin között. 25 1. A keserű íz meghatározása. Kísérleti módszer. A josamicin, monoacetil-josamicin-1, monoacetil-josamicin-2 és diaeetiljosamiein keserűsé-30 gét 12 bekötött szemű felnőttel (8 férfi, 4 nő) vizsgáltattuk meg, ízlelés segítségével. A kapott eredményeket a következő I. táblázatban mutatjuk be: I. táblázat Nagyon keserű Keserű Enyhén Alig Nem keserű keserű keserű 1 1 10 —-1 11 — — 12 josamicin monoacetil-josamicin-1 monoacetil-josamicin-2 diacetil-josamicin 11 2. Antibakteriális aktivitás, a) in vitro Kísérleti módszer. 50 A szokásos agar-hígításos módszerrel, tápagaron meghatároztuk a josamicin, monoacetiljosamicin-1, monoacetiljosamicin-2 és a diaeetiljosamiein minimális gátló koncentrációját. Az eredményeket az alábbi II. táblázatban mutatjuk be: II. táblázat A josamicin és az acetilezétt josamicinek minimális gátló gramm/ml-ben)* koncentrációja (MIC) (mikroorganizmus Josamicin Monoacetil-josamicin-1 Monoace-i 1-josaminic-2 Diacetiljosamicin Staphylococcus aureus, FDA 209 P aureus, Smith aureus, EC-, SM-, TC-, EM-rezisztens EM-rezisztens, PC-, CP-, TC-, SA-rezisztens 0,39 0,39 0,39 0,39 0.39 0,39 0,39 0,39 100 100 100 100 0,78 0,78 0,78 0,78 2