158288. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3-ciano-3,3-difenil-propil)-4-fenil-izonipekotinsavat, vagy ennek valamely gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóját tartalmazó gyógyászati kompozíciók előállítására

3 158288 * menyekkel kezeljük. A készítmények a következő dózis-szintdken tartalmazzák a vizsgálandó vegyületet: 40; 20; 10; 5; 2,5; 1,25; 0,63; 0,3.1; 0,16; 0,08; 0,04 mg/kg. Egy órával a készítmények beadagolása után az állatoknak perorálisan ricinusolajat adunk. Az állatokat ezután külön-külön helyezzük el ketrecekben, majd a ricinusolaj beadása után 1, 2, 3, 4, 6 és 8 óra múlva megvizsgáljuk, hogy az állatok székeltek-e. Az összehasonlító vizsgálatban felhasznált több mint 250 állatnál, az állatok 95%ánál a ricinusolaj kezeüés után 1 órával súlyos székelés lép fel. Szignifikáns pozitív hatásnak tekintjük, ha az adott dózisszinten vizsgált vegyület haitására a ricinusolajos kezelés után 1 órával 10 állat közül legalább kettőnél elmarad a székelés. (Minimális hatásos dózis, dózis effectávia minima, mg/kg, orális adagolás esetén.) Az anyagra jellemző minimális dózisnak a 10 patkány 10 különböző nap történt vizsgálata alapján megállapított 5 dózis-szint minimális értékét tekintettük. A találmány szerinti kompozizióban előforduló, előnyös tulajdonságokkal rendelkező l-(3-ciano-3,3-difenil-propil)-4-fenii-izonipékotinsav-hidroklorid dosis effectiva minima étitéke oráíiis adagolás esetén 0,02 mg/kg. A találmány szerinti kompozicluban alkalmazott fenti vegyületek a hasmenés-ellenes hatás mellett morfinhoz hasonló analgetikus hatással is rendelkeznek. A vegyületek analgetikus hatását az Arzneimittel-Forschung 13 502 (1963) irodalmi helyen leírt patikányfarok-visszaihúzási módszerrel vizsgáltuk. A vizsgálatok szerint az l-(3-eiano-3,3-difenil-propil)-4^fenil-izonipekotinsav-hidroklorid minimális hatásos perorális alagja kb. 2,5 mg/kg. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül világítják meg. 1. példa: 5,52 rész kálium-terciernbutilát 60 rész dimetilszulfoxidban készített oldatához hozzáadunk ,1,7 rész l-(3-ciano-3,3^difenil-propil)-4-^fenil-izonipékotinsav-etilészter-hidrokloridot, majd az elegyet kevertetés közben 4 ór£n keresztül 90 C°-o,s olaj fürdőn hevítjük. Ezután a reakcióelegyet 30 C°-ra hűtjük le, majd 180 rész vízibe önjük keverés 'köziben. A vizes elegyet benzollal kétszer extraháljuk, majd a vizes fázist keverés köziben jégecettel pH 6,5-ig savanyítjuk. A kivált termákéit szűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, 50 rész 0,4 n káliumhidroxidban feloldjuk, majd jégecettel ismét kicsapjuk. A nyers szabad bázist szűrjük, 2-propanol és kloroform «legyében oldjuk, majd az oldatba sósavgázt vezetünk be. Az elegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékot benzollal elegyítjük, majd az elegyet ismét bepároljuk. A kapott párlási maradékot 2-propanoÍból átkristályosítjúk, s így 289 C° olvadáspontú l-(.3-ciano-3,3-difenil-propil)-4-fenil-izonipekoitinsav-hidrokloridot kapunlk. 10 15 20 25 35 40 45 50 55 60 65 2. példa: Az alábbi összetételű keverékből 10 000 kemény zselatiné-kapszulát állítunk elő. Egy kapszula 25 mg l-(3-ciano-3,.3-difenil-ipropil)-4-fenil-izonipekotinsav-hidrokloridot (a továbbiakban: hatóanyag oit) tart almáz. hatóanyag laktóz keményítő t alkum kalcium-sztearát gramm 25 965 250 250 10 A hatóanyagokból és a segédanyagokból homogén keveréket képezünk, majd a keveréket kétrészes kemény zselatin-kapszulákba töltjük. 3. példa: Tabletták készítése Az alábbi keverékből 5000 d)b tabelttát készítünk: egy tabletta 5 mg l-(3-ciano-3,3-difenil-propii)-4-fenil-iz.onipekoitinsav-hidrokloridot (hatóanyagot) tartalmaz. hatóanyag keményítő kalciumfoszfát dihidrát kalcium-sztearát gramm 25 72,5 500 2,5 A finomra porított hatóanyagot 10% /keményítő-pasztával alaposan összekeverjük, majd granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk és tablettázzuk. Szétesést elősegítő anyagként keményítőt, lubrikánsként kaleium-sztearátot alkalmazunk. 4. példa: Injekciós készítmény előállítása Az alábbi elegyből 1 liter parenterális adagolásra alkalmas szuszpenziót állítunk elő. A szuszpenzió 1 ml-e 1 mg l-(3-ciano-3,3-difenil-propii)-4-fenil-izonipekoti,nsav-hidroklorid hatóanyagot tartalmaz. hatóanyag poliszorbát 80 nátriumklorid r. átrium-karboximetil-cellulóz metil-parabén propil-parabén U. S. P. szerinti injekciókészítésre alkalmas víz ad gramm 1,0 2,0 9,0 10,0 1,8 0,2 1 liter