158285. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridoindol-származékok előállítására
19 158285 20 cinkport adunk. Az elegyet a cink hozzáadása után 1,5 órán át 3—10 C°-on, majd 1 órán át 35—40 C°-«ri keverjük. Az elegyhez 300 ml vizet adunk, a kivált anyagot szűrjük és a szűrőn vízzel többször massuik. A szűrletet a mosóvizekkel egyesítjük, majd addig adunk hozzá jegét és 6 n nátriumhidroxid-oldatot, míg az elegy erősen lúgossá válik. Az elegyet éterrel extraháljuk és az éteres extraktokat vizes extrakcióval semlegesre mossuk. Az éteres oldatot vízmentes nátriuimszulfát felett szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, az étert vákuumban ledesztilláljuk. Sötétbarna, viszkózus olaj alakjában 26,5 g 5-[2-(N^aminO"4-k'lór-3-metilfenilamino)-j etü] -2-metil-^piridint kapunk. 11. példa: 10 g 5-[2-(N-amino-4-klór-2-metilfenilamino)-etilJ-2-nmetil-piridin, 10 g l-jmotil-piperidon-4 és 70 ml benzol elegyét keverés köziben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 18 órán át forraljuk. Ezalatt a reaíkcióelegyből Dean—Stark vízelválasztó segítségével 0,2 ml vizet távolítunk el. A reakcióelegyet vízfürdőn vákuumban betöményítjük. A maradékhoz keverés közben kis (5 ml-es) részleteikben 50 ml 6,1 n alkoholos sósavat adunk. A rea;kcióelegyet az adagolás után keverés közben fél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és jégre öntjük. A pH-t 6 n nátriumhidroxid-oldattal 10 feletti értékre állítjuk és az elegyet éterrel extraíháljuk. Az éteres extraktokat vizes extrakcióval semlegesre mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. A szárítószert leszűrjük, az étert ledesztilláljuk, majd a maradékot etilaoetátból kristályosítjuk. A termék 2,7 g 146—151 C°-on olvadó 8-klór-l,3,4,5-tetrahidro-.2,6-dimetil-5-[2-.(6-metil-3-piridil)-etil]-2H-pirido(4,3-b)indol. A termék olvadáspontja etilacetátos átkristályosítás után 149—152 C°-ra emelkedik. U.V. lmax 234 m/t; « = 41000. A bázist (2,5 g) metanolban oldjuk, majd az oldathoz kis feleslegben alkoholos sósavat, majd kevés etilacetátot adunk. Az elegyet 24 órán át 5 C°-ra hűtjük, a kiváló hidrokloridot szűrjük és szárítjuk. A kapott 2,6 g 8-klóril,3,4,5-tetrahidro-2,6-d:imetil^5-[24(6Hmietil-3-piridil)-etil]-2H-pirido(4,3-b)-indQl-jdihidroklorid| monohidrát 179—182 C°-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 5-[2-(N-amino^4-klár-2-metilfenilamino)-etil]-2-<metil-piridin a következőiképpen állítható elő: 50 g 4-klór-2-metil-anilin, 36 g 2-metil-5-vinil-piridin és 1 g nátrium elegyét keverés közben gőzfürdőn 7 órán át melegítjük. Az elegyet keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd 60 ml etanolt és 50 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet ezután 5 órás vízgőzdesztillációnak vetjük alá, majd a maradékot szobahőmérsékletre hűtjük és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat vizes extrakcióval mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. A szárítószer leszűrése és az éter le-5 desztillálása után 37 g szilárd 5-[2-,(4-klór-2--metil-fenüámino)-etil]-2-metil-piridint kapunk. 11 g nátriumnitrit 50 ml vízzel képezett oldatát 1 óra alatt keverés közben 37 g 5-[2-(4-10 4djór-2Hmetilfenilamino)-etil] -2-metil-piridin, 150 ml etanol ós 150 ml 1 n sósav 10 C°-ra hűtött oldatához adjuk. A reaikcióelegyet az adagolás után egy órán át jégfürdő4iőméirsék~ léten és 4 órán keresztül szobahőmérsékleten 15 keverjük. A reakcióelegyet éterrel extraháljuk, az éteres extraktokat vizes extrakcióval mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. A szárítószer kiszűrése és az éter ledesztilláMsa után 38,5 g 5-[2-(i N-nitrozo-4-klór-2-metilfenil-20 ammo)-etil]-2-metil-piridint kapunk. 38,5 g 5-[2-(N-mtrozo-4-klór-2-metilfenilaimino)-etil]-2-metil-piridin, 160 ml ecetsav és 40 ml víz lehűtött oldatához keverés közben 2 óra 25 alatt kis részletékben 80 g cinkport adunk. A hőmérsékletet az adagolás alatt sósjégfürdővel 10 C° alatt tartjuk. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után 2 órán át 0—10 C°-on és 1 órán keresztül 40 C°-on keverjük. Az elegy-30 hez 500 ml vizet adunk, a kivált anyagot szűrjük és a szűrőn vízzel többször mossuk. A szűrletet a mosóvizekkel egyesítjük és 6 n nátriumhidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk. A lúgos elegyet éterrel extraháljuk és az éteres extrak-35 tokát vizes extnahálással semlegesre mossuk. Az éteres oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd a szárítószert kiszűrjük és az étert ledesztilláljiuk. Viszkózus olaj alakjában 24,1 g 5-[2-(N-Jamino-4-klór-2^metil!fenilamino)-40 -etil]-2-metil-piridint kapunk. 12. példa: 45 10 g 5-[2-(:N-amino-3-klór-4-metilfemlamino)etü]-2-imetil-piridin, 10 g l-metil-piperidon-4 és 70 ml benzol elegyét keverés köziben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk. A reakcióelegyből ezalatt Dean—Stark 50 elválasztó segítségével 0,7 ml vizet távolítunk el. Az illó komponenseket vízfürdőn vákuumban lehajtjuk, majd a maradékhoz kis részletekben 50 ml 6,1 n alkoholos sósavat adunk. A reakcióelegyet az ' adagolás befejezése után 55 keverés közben fél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és jégre öntjük. Az elegyet 6 n nátriumhidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk, majd a felszabaduló bázist éterrel extra-60 háljuk. Az éteres oldatot vizes extrakcióval semlegesre mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. A szárítószert leszűrjük, az étert vízfürdőn eltávolítjuk és a maradékot hexánnal kezeljük. A kapott bázis (7,9 g) 94— 65 104 C°-on olvad. Többszöri etilacétátas át-10
