158285. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridoindol-származékok előállítására
158285 7 8 forpentoxid felett 24 órán keresztül szárítjuk. A termék 62 g 260—265 C°-on olvadó 8-klór-l,3,4,5-teträhidro-2-metii~5-[2-:(6-fmetil-3-piridil)^etil]-2H-p:iridoi(4,:3-b)-in!dol-dihidrDfclorid. A fenti dihidrokloridból 50 g-ot 1200 ml etanolban és 200 ml éter'ből történő átkristályosítással tisztítunk. A tiszta sót finom vákuumban 60 C°-on foszforpentoxid felett 48 órán keresztül szárítjuk. A kapott termék 264—266 C°-on olvad. Kitermelés: 43,0 g. A kiindulási anyagiként felhasznált 2-metil-5-- (NHamino-2-p-Mórfenilaiminoetil)-piridin a következőképpen állítható elő: 192 g (1,5 mól) p-lklóirani/lin, 178,5 g (1,5 mól) 2-mi etilH5-viml^piiridin (vízmentes káliumhidroxid felett szárítva) és 4,2 g (0,18 mól) nátrium elegyét 2 literes, keverővel, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és gázbevezető berendezéssel ellátott 3 nyakú lombikba mérjük. A lombikot a reagensek beadagolása alatt száraz nitrogénnel átöblíitijük és az elegyet a reakció folyamán végig nitrogénatmoszféra alatt tartjuk. Az elegyet keverés közben gőzfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet 7 óra múlva szobahőmérsékletre hűtjük és keverés köziben 30 ml etanolt és 30 ml vizet csepegtetünk hozzá. Az elegyet 7 órás vízgőzdesztiMciónák vetjük alá, a maradékot szobahőmérsékletre hűtjük és 3 x 400 ml éternél extriaháljuk. Az éteres extraiktolkat vízzel semlegesre mossuk. Az éteres oldatot vízmentes nátriumiszulfát felett 24 órán át szárítjuk, majd a szárítószert leszűrjük. Az étert ledesztilláljuk és a maradékot válkuumdesztillációnak vetjük alá, mikoris 2,20 g 203—206 C°/0,3 Hgmm forráspontú párlatot kapunk. A párlat a lombikban kristályosodik. A kapott termék 84—85 C°-on olvadó (heptániból) 5-(2-p-klórfeniiaminoetil)-2-metil-piridin. 3 literes, keverővel, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel e'Mitoibt 3 nyialkü lombikban 1 liter 1 n sósav és 1 liter etanol oldatához 220 g (0,89 mól) a fentiek szerint előállított 2-metil-5-(2~p~ -klórfenilaminoetil)-ipi: ridint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten teljes feloldódásig keverjük (kb. 0,5 óra), majd jeges fürdővel +5 C°ra hűtjük. 72 g (1,04 mól) nátriumnitrit 500 ml vízzel képezett oldatát keverés közben becsepegtetjük, miközben a hőmérsékletet jeges fürdővel 5 C°-on tartjuk. Az adagolás kb. 3 órát vesz igénybe. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után 3 óra alatt lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Az elegyet ezután jeges fürdő hőmérsékletén ismét 3 órán át hűtjük, majd a kivált anyagot szűrjük, a szűrőn hideg vízzel többször mossuk és porózus lemezen 48 órán át levegőn szárítjuk. A kapott termék 2,32 g 96—97 Q°-on olvadó 2--metil->5-(N-nitrozó-2-p-klórfenil-aminoetil)-piridin. 232 g (0,84 mól) a fentiek szerint előállított 2-<metil-5-(N-nitrozo-2-p^klórfenilaminoetil)-piridin .1 liter jégecettel és 300 ml vízzel képezett oldatához 3 literes, keverővel és hőmérővel ellátott 3-nyakú lombikban 4 óra alatt 400 g cinkpart adunk. A cinikpor beadagolása alatt a hőmérsékletet sós jeges fürdővel +5 C° és + 10 C° között tartjuk. A reakaióeilegyet az, adagolás befejezése után -f-5 C°-on további 1 órán át keverjük, majd a hőmérsékletet 3 óra alatt állandó keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni. A reakcióelegyet ezután 35 C°~on további 1 órán át keverjük, 1 liter hideg vizet adunk hozzá és az elegyet szűrjük. A szűrőn levő anyagot vízzel többször mossuk. A szűrletet és a mosóvizeket egyesítjük, 6 n nátriumhidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuik (a cinkoxid feloldódásáig). A lúg hozzáadása alatt a hőmérsékletet jég hozzáadásával 10 C° alatt tartjuk. A lúgos elegyet 3 x 800 ml éterrel extraháljuk, majd az éteres extraktot 5 x 200 ml hideg vízzel történő extrakcióval mossuk. Az éteres extraktot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd a szárítószert leszűrjük. Az étert az oldatból vízfürdőn lehajtjuk és a maradákot finom vákuumban ledesztilláljuk. A termék 192,4 g 214—220 C°-on/0,9 Hgmm forró 2-metil-5-(N-amino-2-p-k]órfenilaminoetil)-piridin. 2. példa: 10 g 2-metil-:5-(N-ammo-2-p-klórfenilammoetil)-piridin, 10 g l-benzilHpiperidon-4 és 70 ml benzol oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 24 órán át forraljuk. Ez alatt az idő alatt a reakcióelegyből Dean-Stark elválasztó segítségével 0,6 ml vizet távolítunk el. Az illékony komponensek vízfürdőn vákuumban történő eltávolítása után a meleg maradákhoz keverés közben kis részletekben 50 ml 5,2 n metanolos sósavat adunk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett további fél órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 200 g jégre öntjük. Az elegyet 6 n nátriunihidroxidoldattal erősen meglúgosítjuk, majd a felszabadított bázist éterrel extraháljuk és az éteres oldatot vizes extrakcióval mossuk. Az éteres oldatot vízmentes nátraumszulfát fölött szárítjuk, a szárítószert szűrjük és az étert vízfürdőn eltávolítjuk. A kapott 15 g súlyú viszkózus olajat 100 ml alkoholban oldjuk, majd kongóvörösátcsapásig sósavas alkoholt adunk hozzá. Az éter hozzáadása után kiváló csapadékot (15,6 g) leszűrjük, majd etilacetátból és metanolból kétszer kristályosítjuk. A termék 236—238 C°on olvadó 9,6 g 24>enz:il-8-,klór-l,3! 4,5-tetrahid~ ro-5-[2-(6-metil-3-piridii)~etil]-2H-pirido-(4,3-b)-indol. 3. példa: 13 g 3-(N-amino-2-p-klóríenilaminoetil)-piridin, 7 g l-metil-piperidon-4 és 50 ml benzol oldatát visszafolyató hűtő alikalmazása mellett 18 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
