158278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos karbonsavak előállítására
3 158278 4 izohexil-, hep til-, izoheptil- vagy 1,1-dietilpropil-csoport állhat. Zx és Z2 alkilcsoportként metilvagy etil-csoportot, alkoxiesoportként pedig metoxi- vagy etoxicsoportot jelenthet. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása a találmány értelmében oly módon történhet, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — e képletben X, Y1; Y 2 , Zx és Z 2 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — egy (III) általános képletű karbonsavhalogeniddel vagy egy (IV) általános képletű karbonsavanhidriddel — e képletekben R jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, Q pedig halogénatomot képvisel — Friedel—Crafts-módszere szerint reagáltatunk és kívánt esetben a kapott reafccióterméket valamely szervetlen vagy szerves bázissal sóvá alakítjuk. Q helyén halogénatomként előnyösen klórvagy brórnatom állhat. A Friedel—Crafts-reakció katalizátorként különösen alumíniumklorid vagy ón(IV)-klorid, továbbá pl. cinkklorid, tömény kénsav, foszforsav, polifoszforsav vagy pirafosziforsav alkalmazható. Az említett" savak előnyösen akkor kerülhetnek alkalmazásra, ha acilezőszerként karbonsavanhidridet használunk. A reakciót előnyösen oldószerben folytatjuk le. Oldószerként pl. alifás vagy ci'kloalifás szénhidrogének, mint heptán vagy ciklohexán, nitro^szérihidrogének, mint nitrometán, nitrociklohexán vagy nitrobenzol, halogénezett szénhidrogének, mint széntetraklorid, etilénklorid, metilénklorid vagy o-diklórbenzol, továbbá széndiszulfid alkalmazhatók. (II) általános képletű kiindulóanyagként pl. oly vegyületek kerülhetnek felhasználásra, amelyek X helyén oxigénatomot tartalmaznak, Y1; Y2 , Zi és Z 2 pedig az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerinti csoportokat képviselnek. Ilyen típusú vegyület pl. a 2,3-dihidro-benzofurán-2-karbonsav — vö. R. Fittig és G. Ebért, Ann. Chem. 216, 118 (1883) — és a 2,3-dihidro^6-metoxi-benzofurán-2-karbonsav — vö. W. Will és P. Beck, Chem. Ber. 19, 1783 (1886). Az említett ismert vegyületekhez hasonló típusú további vegyületek pl. helyettesített 2--allil-fenolokfoól állíthatók elő az alábbi midőn: A helyettesített 2-allil-íenolokat perecetsavval a megfelelő 2-(2,3-epoxi-propil)-fenolokká oxidáljuk és ezeket hevítés útján lefolytatott átrendezéssel a megfelelő 2,3-dihidro-2-hidroximetil-benzofuránokká alakítjuk, ez utóbbiakat pedig káliumpermanganáttal a megfelelő 2,3--dihidro-benzOifurán-2-karbonsav;akká oxidáljuk. Így pl. a 2,3-dihidro-6-klór-benzofurán-2-karbonsav a 2-allil-5^klórfenolból kiindulva, a 2--(2,3-epoxi-propil)^5-klórfenol és 2,3-dihidro-2--hidroximetil-6-klór-benzofurán közbenső termékeken keresztül állítható elő a fenti eljárás szerint. Előállíthatunk továbbá (II) általános képletű vegyületeket az adott esetben helyettesített benzofurán-2-karbonsavat pl. nátriumamalgámmal a megfelelő 2,3-dihidro-benzofurán-2-karbonsavakká történő redukciója útján is. így pl. a 2,3-diihidro-6^metil-lbenzofurán-2-karbonsav, a 6-metil-benzofurán-2-karbonsavból — vö. K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1955) — kiindulva állítható elő ezzel az eljárással. Az X helyén kénatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulóanyagok analóg módon állíthatók elő a megfelelően helyettesített benzo(b)tiofén-:2-karbonsavak nátriumamalgámmal történő redukálása útján. Az e célra szükséges benzof(b)tiofén-2-karbonsavak közül egyesek, mint pl. a 6-metil-jbenzol(b)tiöfén-2-karbonsa.v, már ismeretesek — vö. Y. Matsuki és T. Kanda, Nippon Kagaku Zasshi 86, 99—102 (1965) — mások pedig az ismert vegyületekhez hasonló módon, pl. a megfelelően helyettesített benzo(b)tiofénék karboxilezése útján állíthatók elő. Előállíthatunk továbbá helyettesített benzo(b)tiafén-2-karbonsavakat a Zx és Z 2 meghatározásának megfelelően helyettesített o4ialogén-beinzaldehideknek a megfelelően helyettesített 5-(o-! halogén-benzilidén)-rodaninokká való kondenzálása és ez utóbbiak nátriumhidroxid oldattal való forralása és szükség esetén ezt követően dietilénglikolban nátrium-metiláttal kb. 150—160 C° hőmérsékletre történő hevítése — vö. M. D. Castle, R. G. Plevey és Y. C. Tatlow, J. Chem. Soc. 1968, 1225—1227 — útján. Az új (I) általános képletű vegyületek és sóik orális, rektális vagy parenterális úton kerülhetnek beadásra. Sófcépzésre szervetlen vagy szerves bázisok, pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogénkarbonátok, trietanolamin vagy kolin alkalmazhatók. Az (I) általános képletű szabad bázisok és gyógyszerészeti szempontból alkalmazható sóik napi adagja 1—20 mg/kg lehet melegvérű állatoknak történő orális beadás esetén. A megfelelő adagolási egységek, mint drazsék, tabletták, kapszulák, végbélkúpok vagy ampullák, a találmány szerinti hatóanyagot vagy annak gyógyszerészeti szempontból alkalmazható sóját előnyösen 25 mg és 250 mg közötti mennyiségekben tartalmazhatják. Az orális beadásra szolgáló adagolási egységek az (I) általános képletű hatóanyagot vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját előnyösein 20% és 80% közötti mennyiségi arányban tartalmazzák. Az ilyen készítmények előállítása céljából a hatóanyagot pl. szilárd por alakú vivőanyaggal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannittal, keményítőfélékkel, mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel, vagy arnilopektinnel, továbbá laminária-porral vagy citrusvelő-porral, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombináljuk, adott esetben simítószerek, mint magnéziumvagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok hozzáadásával. Az így ' kapott keverékből pl. tablettákat vagy drazsémagokat sajtolunk. Az utóbbiakhoz pl. tömény cukoroldatból álló bevonószereket alkalmazunk, amelyek még pl. arábmézgát, talkumot és/vagy titándioxidot is 10 15 20 25 20 35 40 45 50 55 60 2
