158277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok előállítására
158277 Az antitusszív hatás kimutatásának egy másik módszere a tengerimalacon kéndioxid által kiváltott köhögési ingérnek a vizsgálandó vegyület szubkután vagy orális beadása útján elérhető gátlásának mérésén alapul. Előkísérletben kell a kísérleti állatokat kiválasztani oly módon, hogy egy plexiüveg-kamrában hím tengerimalacokat oly légköri nyomás alatt átáramoltatott kéndioxid-széndioxid-levegő elegy hatásának tesszük ki, amelyben az összetevő gázok percenként átáramoltatott mennyiségének aránya 20 ml : 1,5 liter : 10,5 liter; az állatokat a köhögés fellépéséig, de legfeljebb 120 mp-ig tesszük ki egy gázelegy hatásának. A köhögés bekövetkezését szemmel való megfigyelés útján állapítjuk meg. A köhögéssel reagáló 'tengerimalacokat (az összes állat kb. 2/3 része) 6—6 állatból álló csoportokba osztjuk be. Egy-egy ilyen csoport állatainak kb. 24 órával az említett előkísárlet után beadjuk a vizsgálandó anyagot, szubkután vagy orális úton, a mg/kg-ban mérendő ED50 -érték meghatározására alkalmas nagyságú adagokban. Az ingerlő gáznak való kitétel a vizsgálandó vegyület beadása után 30, ill. 90 perc múlva történik, az előkísérlettel azonos módon. A köhögés bekövetkezését itt is szemmel való megfigyelés alapján állapítjuk meg. A kéndioxidra már nem reagáló állatoknak beadott különböző adagok nagyságából számítjuk ki azt az adagot, amely az állatok 50%-ánál gátolja a köhögés fellépését (ez az ED50J érték); a meghatározás grafikus interpolációval történik Schleicher & Schüll „298 1/2" valószínűségi hálózat segítségével. A fenti módszerekkel egyes vegyületek analgetikus, ill. antitusszív hatásosságára vonatkozólag az alábbi eredményéket kaptuk: Analgetikus hatás: Ai0 = a reakcióidőt átlagosan ! 50%-kal meghosszabbító adag i.p. bevitel esetén Vegyület zj50 mg/kg i.p. l-[l-:(3-ihidroxi-3-fenilpropil)-4-~acetonil~4-piperidil]-l-butanon-f umarát 0,8 l-[l-(3-]fenilpropil)-4-acetonil-4--piperidil] -,1-butanon-f umarát 2,0 l-[l-i(3-propionoxi-3-feniipropil)-4--acetonil-4-piper:idil]^l-butanon-if umarát 0,6 1 - [1 -'(2-amlinoetil)-4-aeet onil-4--4-piperidil]-l-butanon-fumarát kb. 3,0 l~(cinnamil-4-aeetoml-4-piperidil)-4-butanon^fumarát 4,0 Az antitussziv hatásosságot az l4l-[2-<(N-propionamido)-etil] -4-acet onil-4-piperidil/-l -butanon-funiarát hatóanyaggal vizsgáltuk a fentebb leírt módszerrel, l°/o-o:s vizes oldat alakjában i. v. beadott adagokkal. A kapott ED50 -érték 0,5^-0,1 mg/kg volt. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeikhez kémiailag hasonló vegyületeket korábbi 1 423 686 és 1 415 585 sz. francia, ill. 1 062 713 és 1 062 714 sz. angol szabadalma-5 ink leírása ismertet- A találmány szerinti új vegyületek azonban farmakológiai tulajdonságaik szempontjából — amint ez a fenti adatokból is kitűnik — az ismertekhez képest számottevő előnyöket biztosítanak. 10 A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű új piperidin-származékok és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik az előzőkben ismertetett előnyös farmakológiai tulajdonságaik alapján a különböző eredetű 15 fájdalmak csillapítására és megszüntetésére, valamint a köhögési inger csillapítására ill. megszüntetésére szolgáló gyógyszerkészítményekben alkalmazhatók hatóanyagként. Az ilyen készítmények beadása orális, rektális vagy parente-20 ralis úton történhet. Az (I) általános képletű vegyületekben, valamint a kiindulóanyagokban Rx helyén pl. a következő csoportok állhatnak: cinnamilcsoport, 25 benzilcsoport, p-fluor-, o-klór-, m-klór-, p-bróm-, 3,4-diklór-, p-metoxi-, p-etoxi-, p-izopropoxi-, 3,4-dime:toxi_ vagy 3,4,5-trimetoxicsoport, a benzolmagban helyettesítetlen 2-feniletil-, 3-fenilpropil-, 2-fenilpropil-, 4-fenilbu-30 til-, 2-fenoxietil-, 3-fenoxipropil-, 4-fenoxibutil-, fenaeil-, 2-benzoiletil-, 3-benzoilpropil-, 2-hidroxi-2-feniletil-, 3-hidroxi-3-fenilpropil-, 4-hidroxi-4-fenilbutil-, 2-acetoxi-2-feniletil-, 2-propionoxi-2-fenil-etil-, 2-acetoxi-3-fenilpropil-, 3-35 propionoxi-3-fenilpropil- vagy 4-acetoxi-4-fenilbutil^csoport, vagy a benzolmagban a fentebb említett benzilcsoportokhoz hasonlóan helyettesített megfelelő csoportok, továbbá a láncvégi helyzetben anilino-, o^toluidino-, p-toluidino-, 40 3,4-xilidino-, 2,6-xilidino-, mezidino-, p-etil-anilino-, p-izopropil-anilino-, m-fluor-anilino-, p-fluor-anilino-, o-klór-anilino-, m-klór-anilino-, p-klór-anilino-, p-bróm-anilino-, o-anizidino-, m-ianizidino-, p-anizidino-, o-fenetidino-, m-fe-45 netidino-, p^fenetidino-, p-piropoxinanilino-, N-metilianilino-, N-etil-anilino-, N-n-propilanilino-, N-allil-anilino-, N-fenil-acetamido-, (N-o-tolil-acetamido)-, (N-m-tolil^aeetamido)-, (N-p-tolil-aoetamido)-, (N-m-fluorf enil-acet amid o)-, 50 (N-o-klórfenil-acetamido)-, (N-m-klórfenil-acetamido)-, (N-p-klórfenil-acetamido)-, (N-3,4-diklórfenil-acetamido)-, (N-p-Jbrómfenil-aoetamido)-, (N-m-metoxifenil-acetamido)-, (N-p-metoxifenil^acetamido)-, csoporttal helyettesített 55 etil- vagy n-propilcsoport. Az (I) általános képletű új piperidinszármazékok és savakkal képezett addíciós sóik előállítása a találmány értelmiében oly módon tör-60 ténhet, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — e képletben R2 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — valamely (III) általános képletű vegyület — ahol R^ jelentése 65 megegyezik az (I) általános képlet alatt adott i
