158276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok előállítására

7 158276 8 függően a reakcióelegy hűtése is szükséges lehet adott esetben. A (II) általános képletű savak reakcióképes funkcionális származékai a szokásos módon állíthatók élő; a savkloridókat pl. előnyösen oxalilklorid segítségével képezzük. A fentemlített reakciósorozatban közbenső termékként szereplő 1-helyett esi tett rövidszénláncú izonipekotinsav-alkilésztereknek az (V) általános képletű vegyületek reakcióképes észtereivel történő reagáltatása útján is; ez a reakció az (I) általános képletű vegyületek fentebb második helyen említett előállítási eljárásához hasonló módon kerülhet lefolytatásra. A (IV) általános képletű kiindulóanyagok előállítása céljából pl. valamely rövidszénláncú izonipekotinsav-alkilésztert klórhangyasav-foenzilésziterrel reagálta tunk, a kapott 1-benziloxikarfoonil-izompekotinsav^alkilészter 4-helyzetébe bevisszük az allil- vagy 2-propinil-csoportot (hasonló módon, mint ahogy ezt fentebb az 1-ihelyzetben az Rx csoporttal helyettesített rövidszénláncú izonipekotinsav-álkilészterek esetében leírtuk), a kapott reaikcióterméket enyhe alkalikus hidrolízisnek vétjük alá, az így keletkezett l^benzil-oxikarbonil-4-allil-izonipekotinsavat ill. -4-(2-iprqpinil)-izonipekotinsavat savkloriddá alakítjuk, az utóbbit egy (III) általános képletű bázissal reagáltatjuk (hasonló módon az (I) általános képletű vegyületek fentebb elsőnek említett előállítási eljárásához) és az így kapott amidből jégecetes brómhidrogénsawal szobahőmérsékleten történő kezelés útján az l-tbenziloxikarbonü-esoportot lehasítjuk. A fenti reakciósorozatban utolsó közbenső termékként szereplő N^helyettesített 1-benziloxikarbonil-4-allil-izonipekotamidok ill. -4-(2-propinil)-izonipökotamidoik előállíthatók pl. oly módon is, hogy a megfelelő N-helyettesített 1--metil- vagy l-benzil-4-allil-izonipekotamidot ill. -4-{2-propinil)~izonipekotamidot klórhangyasav-benzilészterrel reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű piperidinszármazékokat kívánt esetben a szokásos módszerekkel alakíthatjuk át szervetlen vagy szerves savakkal kcpozett addíciós sóvá. így pl. az (I) általános képletű pipeiridinszarmazék szerves oldószerrel, pl. dietiléterrel, metanollal vagy etanollal készített oldatához hozzáadjuk a só-komponensként kívánt savat vagy ennek oldatát és a közvetlenül vagy valamely másik szerves folyadék (pl. dietiléter esetében metanol) hozzáadása után kiváló sót elkülönítjük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerkészítményekben hatóanyagként a szabad bázis helyett valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható savval, tehát a szóbajöhető adagolásban farmakológiai hatást nem mutató vagy valamilyen előnyös farmakológiai hatást mutató aniont tartalmazó savval képezett addíciós só alakjában is alkalmazhatjuk. Előnyös, ha hatóanyagként jól kristályosítható és nem vagy csak kevéssé higroszkópos sót alkalmazunk a gyógyszerkészítményekben. Az (I) általános képletű piperidinszármazékokkal só képzésére alkalmas savak példáiként a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, /?~hidroxietánszulfo:nsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, borostyánkősav, . fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenileeetsav, mandulasav, embonsav, l,5-na;ftalindiszulfonsav és ciklahexilszulfaminsav említhetők. Az (I) általános képletű új piperidinszármazékok és sóik orális, rektális vagy pareriterális úton kerülhetnék beadásra. A szabad bázisok, ill. gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók napi adagja melegvérű állatok esetében 0,1 és 3 mg/kg között lehet. Az adagolási egységek, pl. tabletták, drazsék, kapszulák, végbélkúpok vagy ampullák előnyösen 1—100 mg mennyiségben tartalmazhatják az (I) általános képletű piperidinszármazékot vagy ennek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját. Orális alkalmazás céljaira szolgáló adagolási egységekben az (I) általános képletű piperidinszármazék vagy ennék gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója, mint hatóanyag, előnyösen 1% és 90% közötti mennyiségi arányban lehet jelen. Az ilyen készítmények előállítása céljából a hatóanyagot pl. valamely szilárd por alakú vivőanyaggal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mamuttal, keményítőfélékkel, pl. burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá laminária-porral vagy eitrusvelőporral, cellulózszármazékókkal vagy zselatinnal kombinálhatjuk, adott esetben simítószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok hozzáadásával. Az így elkészített elegyet tablettákká vagy drazsémagokká sajtoljuk; az utóbbiakat pl. tömény cukoroldatokkal vonhatjuk be, amelyek arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidot is tartalmazhatnak; alkalmazhatunk bevonószerként valamely könnyen illó szerves oldószerben vagy oldószere'legyben oldott lakkot is. Az ilyen bevonóanyagokhoz színezékeiket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyag-mennyiségek 'megjelölése céljából. További orális adagolási egységekiként zselatinból készített kapszulatokokba vagy valamely lágyítószerrel, pl. glicerinnel lágyított zselatinból előállított zárt lágy kapszulákba kiszerelt készítmények állíthatók elő. Az előbbiek a hatóanyagot előnyösen valamely simítószerrel, mint talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorral, mint nátriummetabiszulfittal vagy aszkorbinsavval készített granulátumok alakjában tartalmazhatják; a lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamely erre alkalmas folyadékkal, mint folyékony polietilénglikolok-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4