158276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok előállítására

9 158276 10 kai és adott esetben stabilizátor hozzáadásával készített oldat vagy szuszpenzió alakjában lehet jelen. A köhögés gyógykezelésére előállíthatók pl. szopogatható tabletták, valamint adagolási egységekbe ki nem szerelt orális készítmények, pl. a szokásos segédanyagokkal készített köhögéselleni szirupok vagy cseppek is. Rektáliis alkalmazás céljaira adagolási egységekként pl. végbélkúpok állíthatók elő, amelyek az (I) általános képletű piperidinszármazékot vagy annak sóját valamely semleges végibélkúpalapanyagba bekeverve tartalmazhatják; előállíthatunk ilyen célra továbbá zselatin-rektálkapszulákat is, amelyek a hatóanyagot polietiléngliíkolo'kban eloszlatva tartalmazzák. Parenterális, különösen intramuszkuláris, továbbá intravénás beadásra ampullázott készítmények állíthatók elő, amelyek az (I) általános képletű piperidinszármazéknak előnyösen valamely vízben oldódó sóját tartalmazzák hatóanyagként, célszerűen • 0,5—5% koncentrációjú vizes oldatban, adott esetben alkalmas stabiiizálószerek és pufferanyagoik kíséretében. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények említett kiszerelési alakjainak előállítási módját közelebbről az alábbi előiratok szemléltetik: a) 10 g hatóanyagot, pl. l-(3-femilpropil)-4--allil-N-izopropil-izonipekotamid-ihidroikloridot, 30 g tejcukorral és 5 g nagydiszpeirzitású kovasavval keverünk össze, a keveréket megnedvesítjük 5 g zselatin és 7,5 g glicerin desztillált vízzel készített oldatával és szitán átnyomva szemcsésítjük. A granulátumot megszárítjuk, átszitáljuk és gondosan összekeverjük 3,5 n burgonyakeményítő, 3,5 g tálkum és 0,5 g magnéziumsztearát keverékével. Az így kapott keverékből 1000 db egyenként 65 mg súlyú és 10 mg hatóanyagtartalmú tablettát sajtolunk. b) 5 g hatóanyag, pl. l-(3-fenilpropil)-4-allil-izonipekotinsav-morfolid^hidroklorid, 15 g tejcukor és 20 g keményítő összekeverése után a keveréket 5 g zselatin és 7,5 g glicerin desztillált vízzel készített oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. A granulátumot megszárítjuk, átszitáljuk és. gondosan összekeverjük 3,5 g talkummal és 0,5 g magnéziumsztearáttal. Ebből a keverékből 1000 drazsémagot sajtolunk. A drazsémagokat azután 26,66 g kristályos répacukor, 17,5 g talkum, 1 g sellak, 3,75 g arabmézga, 1 g nagydiszperaitású kovasav és 0,090 g színezék elegyéből készített. tömény sziruppal bevonjuk és .megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkénti súlya 110 mg, hatóanyagtartalmuk 5 mg. . c) 1000 darab, egyéniként 10 mg, ill. 25 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula előállítása céljából 10 g, ill. 25 g l-(3-fenilpropil)-4-allil-N-metil-izonipekotamid-jhidrokloiriidot összekeverünk 263 g, ill. 248 g tejcukorral, a keveréket 2 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és egy erre alkalmas szitán (pl. az V. svájci gyógyszerkönyv szerinti' III finomságú szitán) átnyomva szemcsésítjük. A granulátumhoz 10 g 5 szárított kukoricakeményítőt -és 15 g talkumot keverünk és egyenletes elosztásban betöltjük 1000 db l-es nagyságú kemény zselatinkapsz illáiba. 10 d) 0,5;% hatóanyagtartaílmú köhögéselleni szirup előállítása céljából 3 liter desztillált vízben feloldunk 1,5 liter glicerint, 42 g p-ihidroxibenzoesav-jmetilésztert és enyhe melegítés köizben 50 g l-(3jfenilpropil)-4-állil-izonipekotinsav-mor~ IS foiid-hidrokloridot, majd hozzáadunk 4 liter 70%-os szorbitoldatot, 1000 g kristályos répacukrot, 350 g glükózt és egy aroma-anyagot, pl. 250 g „Orange Peel Solube Fluid" készítményt (Eli Lilly and Co., Indianapolis, gyártmánya) 20 vagy 5 g természetes citromaromát és 5 g ún. „fél és fél"~esszenciát (mindkettő a Haarmann és Reimer cég, Holzminden, NSzK, gyártmánya), a kapott oldatot leszűrjük és a szűrletet desztillált vízzel 10 liter térfogatra töltjük fel. 30 e) 0,25% ihatóanyagtartalmú köhögéselleni szirupot az alábbi módon állíthatunk elő: 2,5 liter víz és 0,5 liter 96%-os etanol elegyében feloldunk melegítés köziben 25 g l-(3-fenilproipil)S0 -4-allil-izonipeikotinsav-:marfolid-hidroikloridot. Külön készítünk egy szirupot 1 liter 70%-os szorbit-oldat,, 3000 g kristályos répacukor, 42 g p-hidroxibenzoesav-metilészter és 18 g p4iidroxibenzoesav^n-propilészter 30 liter vízben való 35 felfőzése útján és ezt gondosan elkeverjük a fenti h'atóanyagoldattal. Aromaanyagok [pl. a d) alatt említettek] hozzáadása és szükség esetén szűrés után a kapott szirupot desztillált vízzel 10 liter térfogatra töltjük fel. 40 f) 2,5% hatóanyagtartaknú köhögéselleni cseppek készítése céljából 250 g l-(3-fen)ilpropil)-4--allil-izompekotinsavHmorfolid-Jhidrokloridot és 30 g nátriumciklamátot feloldunk 4 liter 96%-45 os etanol és 1 liter propilénglikol elegyében. Másrészt 3,5 liter 75%-os szorbitoldatot 1 liter vízzel elegyítünk és ezt az elegyet hozzáadjuk a fenti hatóanyag oldathoz. Ezután egy aromaanyagot, pl. 5 g köhögéselleni bonbon-aromát 50 vagy 30 g grapefruit-esszenciát (mindkettő a Haarmann és Reimer, Holzminden, NSzK cég gyártmánya) adunk hozzá, az elegyet jól összekeverjük, szűrjük és desztillált vízzel 10 liter térfogatra töltjük fel. 55 g) Végbélkúp-masszát oly módon állítunk elő, hogy 2,5 g l-(3-feinilpropil)-4-alUl-izonipekotinsavHmorfolid-íhidroklorid és 167,5 g adeps solidus elegyéből 100 db, egyenként 25 mg ható-55 anyagtartalmú végbélkúpot öntünk. h) 2 g l-(3-ifenilpropil)-4-allil-izonipekotinsav-morfolid-Jhidrokloridot és 2,2 g glicerint desztillált vízzel összesen 100 ml térfogatra oldunk 65 és ezt az oldatot 100 db ampullába töltjük, így 5