158275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok előállítására
158275 10 éter vagy tetrahidrofurán 1,2-dimetoxietánnal (etilénglifcol-dimetiléter) képezett elegye alkalmazható. Az 1-helyettesített izonipakotinsav-nitrilek ill. -észtereik ehhez szükséges alkálifémvegyületei in situ állíthatók elő más alkalmas .alkálifémvegyületekiből. Az e célra különösen jól alkalmazható trifenilmetillítium előnyösen ugyancsak in situ állítható elő valamely más szerves lítiumvegyületből, pl. fenillítiumfoól, oly módon, hogy az ismert módon előállított, pl. dietiléteiríben kapott fenillítiumhoz trifenilmetán 1,2-dimetoxietánnal készített oldatát adjuk. Minthogy a trifenilmetillítium élénk; színű oldatokat képez, e vegyület képződése, valamint az 'ezután hozzáadásra kerülő 1-helyettesített izonipekotonitril ill. 1-helyettesített izonipekotinsavészter általi elfogyasztása könnyen ellenőrizhető. Triifenilmetillítium helyett pl. tirifenliilmötilnátrium vagy trifenilmetillkálium is alkalmazható a fenti célra. Az említett reakciólépéseik általában gyengén efotermek; szobahőmérsékleten vagy gyengén felemelt hőmérsékleten folytathatók le, adott esetben a fciindulóanyagofctól és a reagáltatott anyagmennyiségeik nagyságától függően a reaikcióelegy hűtése is kívánatos lehet. Az ugyancsak a (IV) általános képlet alá eső 1-helyettesített 4-aÄ- ill. 4-(2-propinil)-izonipekotinoilkloridoik a megfelelő észterekből állíthatók elő a szokásos módon, pl. hidrolízis és a kapott savnak ill. hidrokloridjának oxalilkloriddal való kezelése útján. Hasonló módon állíthatók elő további, a (VII) általános képlet alá eső savhalogenideik is. A (II) általános képletű vegyületek előállítása pl. oly módon történhet, hogy először rövidszénláncú izonispekotinsav-alkilésztereket vagy izonipekotamidot klórhangyasav-benzilészterrel reagáltatunk (a fentebb leírt analóg reakciókban szereplő (III) általános képletű vegyületek reakcióképes észterei helyett), az így kapott 3 -benziloxikarbönil-izoniipekotinsavésztert, ill. az amidből a fenti reakciót követő vízlehasítás útján kapott Hkiarbobenziloxi-izonipekotomtrilt a fentebb leírt reakciósorozat megfelelő lépéséhez hasonló módon alkálifémszármazékká alakítjuk és ezt valamely allil-, ill. (2-propinil)-halogeniddel kondenzáljuk. Az így kapott 4-allil-, ill. 4-(2-propi:nil)-l-benziloxikarbonilHÍzonipekotinsavésztert, ill. -ázonipekotonitrilt vagy közvetlenül egy (V) általános képletű szerves magnéziumvegyülettel reagáltatjuk az (I) általános képletű vegyületek második helyen leírt előállítási eljárásához hasonló módon és a reakciótermiékben jelenlevő 1-karbdbenziloxi-csoportot jégeoetes brómhidrogénsav oldattal való kezelés útján lehasítjuk, vagy pedig előbb karbobenziloxi-csoportot hasítjuk le ilyen módon, majd az ezt követő Grignard-reakciához az (V) általános képletű szerves fémvegyület kétszeres moláris mennyiségét alkalmazzuk. Előállíthatjuk a (II) általános képletű kiindulóanyagokat azonban oly módon is, hogy valamely, az (I) általános képletű vegyületek második vagy harmadik előállítási módja szerint kapott oly vegyületet, amelyben Rx helyén metil- vagy benzilcsoport áll, klórhangyasav-benzilészterrel reagáltatunk és az így kapott lJ benziloxikarbonii-5 vegyületet pl. a fent leírt módon, jégecetes brómhidrogénsav oldattal hasításnak vetjük alá. A találmány szerinti eljárás egy negyedik lehetséges változata értelmében az oly (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 he-10 lyén allilcsoport áll, valamint ezek szervetlen vagy szerves savakkal képezett sóit oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely, az (I) általános képlet szűkebbkörű esetét képező (IX) általános képletnek megfelelő vegyületet — e képletben 15 Rí és R3 i jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — a hármaskötés részleges hidrogénezésére alkalmas katalizátor jelenlétében, ekvimolefculáris mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénnel ke-20 zelünk. Katalizátorként erre a célra pl. kai-* ciumkarbonátra felvitt palládium, ólomacetáttal részlegesen dezaktivált (etanol oldószerként történő alkalmazásával), majd kinolin hozzáadása útján in situ még tovább dezaktivált ál-25 lapotban (Lindlár^katalizátor, vö. Helv. Chim. Acta, 35, 450, 1952) alkalmazható. Az így kapott (I) általános képletű vegyületet azután kívánt esetben valamely szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós sóvá alakítottuk át. 30 Az (I) általános képletű piperidinszármazékokat, amelyeket a találmány szerinti eljárással előállítottunk, a fentebb mondották értelmében kívánt esetben a szokásos módszerekkel ala-35 kíthatjuk át valamely szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós sóvá. így pl. az (I) általános képletű piperidiinszármazék valamely szerves oldószerrel, mint dietiléterrel, metanollal vagy etanollal készített oldatához a sóképző 40 komponensként kívánt savat vagy annak oldatát adhatjuk és a közvetlenül vagy valamely másik szerves folyadék (pl. metanol esetében dietiléter) hozzáadása után kivált sót elkülönítjük. 45 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként akár szabad bázis, akár gyógyszerészeti szempontból elfogadható, tehát a szóbajövő adagolásban saját farmakológiai hatást nem 50 mutató vagy valamely kívánt farmakológiai hatással rendelkező aniont tartalmazó savval képezett addíciós só alakjában alkalmazhatjuk. Előnyös, ha gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként oly sókat alkalmazunk, amelyek jól 55 kristályosítíhatók és nem vagy csak kevésbé higroszkóposaik. Az (I) általános képletű, piperidinszármazékokkal sók képzésére alkalmas savak példáiként a következők említhetők: sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, me-60 tánszulfonsav, etánszulfonsav, /J-hidroxietánszulfonsaiv, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, borostyánkősav, fumársav, mialeinsav, benzoesav, szilicilsav, fenilecetsav, mandulasav, embonsav, l^naftalindiszulfonsav és cik-65 lohexilszuifaminsav. 5
