158275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok előállítására

158275 11 12 Az (I) általános képletű új piperidinszármazéko'k és savakkal képezett addíciós sóik orális, rektális vtagy parentarális úton kerülhetnek gyógyászati alkalmazásra. Á szabad bázisok, ill. gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók napi adagjai melegvérű állatok esetébén 0,1 mg/kg és 10 mg/kg között változhatnak. Az adagolási egységek, mint drazsék, tabletták, kapszulák, végbélkúpok vagy ampullák az (I) általános képletű piperidinszárrnazékat vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját előnyösen 1—100 mg mennyiségben tartalmazhatják. Az orális alkalmazásra szolgáló adagolási egységek az (I) általános képletű piperidinszármazékot vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját élőinyösen 1% és 90% közötti mennyiségi arányban tartalmazhatják. Az ilyen készítmények előállítása céljából a hatóanyagot pl. valamely szilárd por alakú vivőanyaggal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannittal, keményítőfélékkel, pl. burgonyakeményítővel, kukorieakeményítővel vagy amilopektmnel, továbbá laminária-porral vagy citrusveiőporral, oellulózszánmazókókkal vagy zselatinnal kombinálhatjuk, adott esetben simítószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietiléMgliikoloik hozzáadásával. Az így elkészített elegyet tablettákká vagy drazsiémagokká sajtoljuk; az utóbbiakat pl. tömény cukoroldatokkal vonhatjuk be, amelyek arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidot is tartalmazhatnak; alkalmazhatunk bevonószerként valamely könynyen' illó szerves oldószerben vagy oldászerelegyben oldott lakkot is. Az ilyen bevonóanyagokhoz színezékeket is • adhatunk, pl. a különböző hatóanyagmennyiségek megjelölése céljából. További orális adagolási egységekként zselatinból készített kapszula-tökokba vagy valamely lágyítószerrel, pl. glicerinnel lágyított zselatinból előállított zárt lágy kapszulákba kiszerelt készítmények állíthatók elő. Az előbbiek a hatóanyagot előnyösen valamely simítószerrel, mint talkummal vagy magnéziium-sztearáttal és adott esetben stabilizátorral, mint nátriummetabiszuifittal vagy aszkorbinsavval készített granulátumok alakjában tartalmazhatják; a lágy kapszuláikban a hatóanyag előnyösen valamely erre alkalmas folyadékkal, mint folyékony polietilénglikolokkal és adott esetben stabilizátor hozzáadásával készített oldat vagy szuszpenzió alakjában lehet jelen. A köhögés gyógykezelésére előállíthatók pl. szopogatható tabletták, valamint adagolási egységekbe ki nem szerelt orális készítmények, pl. a szokásos segédanyagokkal készített köhögéselleni szirupok vagy cseppek is. Rektális alkalmazás céljaira adagolási egységekként pl. végbélkúpalk állíthatók elő, amelyek az (I) általános képletű piperidinszármazékot vagy annak sóját valamely semleges végbélkúp-alapanyagba bekeverve tartalmazhatják; előállíthatunk ilyen célra továbbá zselatin-rektálkapszulákat is, amelyek a hatóanyagot poiietilénglikolban eloszlatva tartalmazzák. Parenterális, különösen intramuszkuláris, továbbá intravénás beadásra ampullázott készítmények állíthatók elő, amelyek az (I) általános képletű piperidin származéknak előnyösen valamely vízben oldódó sóját tartalmazzák hatóanyagiként, célszerűen 0,5—5% koncentrációjú vizes oldatban, adott esetben alkalmas stabilizálószerek és pufferanyagok kíséretében. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények említett kiszerelési alakjainak előállítási módját közelebbről az alábbi előiratok szemléltetik: a) 5 g hatóanyagot, pl. l-[l-(3-fenil-3-hidroxi-propil)-4-(2-propinil)~4^piperidil]-lJ

butanon-fumarátot 30 g tejcukorral és 5 g nagydiszpefzitású kovasavval keverünk össze, a keveréket megnedvesítjük 5 g zselatin és 7,5 g glicerin desztillált vízzel készített oldatával és szitán átnyomva szeimesésítjük. A granulátumot megszárítjuk, átszitáljuk és gondosan összekeverjük 3,5 g burgonyakeményítő, 3,5 g talkum és 0,5 g magnéziumsztearát keverékével. Az így kapott keverékből 1000 db, egyenkint 60 mg súlyú és 5 mg hatóanyagtartalmú tablettát sajtolunk. b) 5 g hatóanyag, pl. l-[l-(3-fenilpropil)-4-(2--propinil)-4-piperidíil]-l-butanon-fumarát, 15 g tejcukor és 20 g keményítő összekeverése után a keveréket 5 g zselatin és 7,5 g glicerin desztillált vízzel készített oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. A granulátumot megszárítjuk, átszitáljuk é;s gondosan öszszefceverjük 3,5 g talkummal és 0,5 g rnagnéziumsztearáttal. Ebből a keverékből 1000 drazsémagot sajtolunk. A drazsémagokat azután 26,66 g kristályos répacukor, 17,5 g tai'kum, 1 g sellak, 3,75 g arabmézga, 1 g nagydiszperzitású kovasav és 0,090 g színezék elegyéből készített tömény sziruppal bevonjuk és megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkinti súlya 110 mg, hatóanyagtartalmuk 5 mg. c) 1000 db, egyenkint 10 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula előállítása céljából 10 g l-[l-(2-feniletil)-4-(2^propinil)-4-piperidil]-l-propanon-hidrokloridot összekeverünk 263 g tejcukorral, a keveréket 2 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és egy erre alkalmas szitán (pl. az V. svájci gyógyszerkönyv szerinti III finomságú szitán) átnyomva szemcsésítjük. A granulátumhoz 10 g szárított kűkoricakeményítőt és 15 g talkumot keverünk és egyenletes elosztásban betöltjük 1000 db l-es nagyságú kemény zselatinkapszulába. d) Végbélkúpmasszát állítunk elő 2,0 g 1- [1--(3-fenilpropil)-4-jallil-4-piperidin]-l-pentánon-fumarát és 168,0 g adeps solidus keverékéből és ebből 100 db, egyenkint 20 mg hatóanyagtartalmú végbélkúpot öntünk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6