158259. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloszerin (D-4-amino-3-izoxazolidinon) előállítására
3 158259 4 zően legfeljebb 40%-os hozamot értek el, az elkülönített cikloszerin-'végtermékre számítva. Smrt és mtsai (1 053 512 sz. német szabadalmi leírás) ugyané ciklizálási reakciót 1—10 g-os méretekben 50%-os termelési hányaddal folytatták le. A cikloszerin előállításában jártas szakember számára ez az adat meglepően magasnak tűnik, minthogy e szerzők a cikloszerinrfc erősen ecetsavias oldatban kezelték és köztudomású, hogy ilyen közegben ez az antibiotikuni! — különösen nyers állapotban — gyors bomlást szenved. Minden esetre meg kell állapítani, hogy Smrt és mtsai módszere a cikloszerin bomlékony volta következtében ipari méretekben alig látszik alkalmazhatónak. A D-a-aminon/J-aminoxi-propionsavészter ciklizálása Holly és mtsai (1 026 319 sz. német szabadalmi leírás) szerint 6% ill. 25% termelési hányaddal szolgáltatja a D,L-4-amino-ázoxazolidinont. Emellett a ' D,L-a-amino-/í-aminoxi-propionsavészterdk igen nehezen hozzáférhető anyagok. Holly és mtsai az idézett közlemény szerint a következő szintézis-utat követték : szerin > szeirinetilészter-hidroklorid > 2nfenil-4-karbetoxi-oxazolin-(2) >• 2-fenil-4-!karbahidroxam[ido-oxazolin-(2) ?> D.L-4-benzoilamino-izoxazolidin, on-(3)> D,L-a-aminoH/?-;ami:noxi^prqpi,on3av-metilá3zter-dihidroklorid. Az a-aimino-^-aminoxi-propionsavamid ciklizálása útján a 104 058 sz. dán szabadalmi leírás ill. 1 393 658 sz. francia szabadalmi leírás szerint 1 g-os méretben 55%-os termelési hányaddal nyerhető a D,L-4-amino-3~izoxazolidinon. Ezt követően azonban még a raeemát rezolválására is szükség van, ami által a termelési hányad legfeljebb 25%-ra csökken. Nyilvánvaló tehát, hogy mindeddig nem áll rendelkezésre olyan gazdaságilag előnyös, jó hozamú és műszakilag egyszerű előállítási eljárás a cikloszerin szintézisére, amely a felmerülő gyakorlati követelményeket maradéktalanul kielégítené, bár számos kutatócsoport végzett már igen beható kutató munkát e kérdés megoldására. A fenti hiányt pótolja a találmány szerinti igen egyszerű eljárás, amelynek segítségével egy jól hozzáférhető kiindiulóanyagból közvetlenül tiszta, kristályos cikloszerin (D-4-amino-3-izoxazolidinon) nyerhető, 80%-ot meghaladó termelési hányaddal. A találmány szerinti eljárás lényege az, hogy a D-<a-amino^/?-klórpropionsav-metil észterből hidroxilaminnal képezett D-a-amino-/?-klór-propionhidroxámsavat elkülönítés nélkül, 10— 11 állandó pH-értéken tartott, előnyösen 10,2— 10,5 pH^értékű reakcióelegyben, alkálihidroxid folyamatos hozzáadása útján teljesen ciklizáljuk, majd a vizes oldatot 11 és 12 közötti pH-tartományban, előnyösen 11,5 pH-ártéken vákuumban bepároljuk, az alkálikloridot egy röviidszénláncú alkohol, előnyösen metanol hozzáadása útján kicsapjuk és elkülönítjük, végül pedig savnak kb. 6,5—6,9 pH-értékig való hozzáadása útján a cikloszerint alkál'isójából felszabadítjuk és kikristályosítjuk. 5 A gyűrűzárási reakciót lényegileg szobahőmérsékleten folytatjuk le. Alkálihidroxidként előnyösen nátriumhídroxidot alkalmazunk. A cikloszerinnek a metanolos oldat 6,5—6,9 pH-értékre való állítása útján történő leválasz-10 tását 0° és —10 C° közötti hőmérsékleten végezzük és a pH-érták beállítása közben a cikloszerin kristályosodását egy előzetes műveletből kapott oltókristályok hozzáadása útján indítjuk meg. Oltókristályként mindenkor fris-15 senelőállított eikloszerm-kíristályokat alkalmazunk. A hőmérsékletet kb. 30 percig —5° és —10° között tartjuk (előnyösen —5° és —7° között), majd a levált cikloszerint szűréssel elkülönítjük. 20 E módszerrel tíz egymást követően végzett kísérlet során 82,9"/0 átlagos termelési hányadot kaptunk, az elkülönített optikailag aktív cikloszerin (D-4-amino-3-izoxazolidinon) kapott 25 mennyiségét a kiindülóanyagként alkalmazott D^a-amino-/r i-klór-.propionsavészter-hidrokloridhoz viszonyítva; ez a termelési hányad az eddig eiérhetőhöz képest rendkívül magasnak mondható. 30 Az eddigi technikai ismeretek alapján igen meglepő, hogy ilyen egyszerű eszközökkel ilyen kiváló eredmény érhető al. Az elkülönített termékre számított, 89%-ig 35 menő termelési hányad ugyanis azt mutatja, hogy az eljárás során végbemenő két reakció, a hidroxámsav képződése és a gyűrűzárás, egyaránt csaknem mennyisági hozammal megy végbe, holott mindkét lépésben különféle mellékreakciók fellépésével kell számolni, a gyűrűzárási .reakció különösen bonyolult folyamattal jár és emellett a reakciótermék is igen kevéssé stabil vegyület. • A cikloszerin instabil volta folytán e termák optimális hozammal való képződése mellett további nehéz problémát képez a termék tiszta állapotban való elkülönítése is- Amint ugyanis a cikloszerint sójából megsavanyítás útján felszabadítjuk, gyors bomlási folyamat indul meg ü0 és az oldatból történő tiszta és gyors kiválás helyett lassan végbemenő és meglehetősen szennyezett terméket eredményező kristályosodás következik be. Ha a kristályosítás helyett a cikloszerint gyorsan végbemenő módon ki-55 • csapjuk a só oldatából, akkor viszont voluminozus és szennyezett csapadékot kapunk. így tehát az eddig ismert elkülönítési módszerek körülményesek, több lépéses müveletet igényelnek és hozamúk is gyenge. Azt tapasztaltuk, hogy a D-a-amino-/5-klór-propioihiidroxámsav ciklizálása és a cikloszerin elkülönítése során jó hozamok elérése szempontjából döntő fontossága van annak, hogy e 65 műveleteket igen szűk határok között tartott 2
