158259. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloszerin (D-4-amino-3-izoxazolidinon) előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1968. V. 18. (EO—193) Svájci elsőbbsége: 1967. VI. 26. (9049/87) Közzététel napja: 1970. VII. 13. Megjelent: 1971. VI. 30. 158259 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 85/12 .,.,,? '*" >« *' ks«rv-í4r -. ';'':' M Ü a 5 \ Feltalálók: Dr. Suter Hans vegyész, Dörflingen, Dr. Litmanowitsch Menasche vegyész, Schaífhausen, Kündig Werner vegyész, Schaffhausen, Svájc Tulajdonos: BPROVA Aktiengesellschaft cég, Schaff hausen, Svájc Eljárás cikloszerin (D-4-amino-3-izoxazolidinon) előállítására A találmány cikloszerin előállítására vonatkozik; közelebbről megjelölve a találmány tárgyát egy új, előnyös műszakilag jól alkalmazható szintetikus eljárás képezi a cikloszerin előállítására. 5 A cikloszerin (D-4-amino-3^izaxazolidinon) mikroorganizmusok számos különféle fajtái ellen hatásos antibiotikum, amelyet a gyógyászatban különösen a tuberkulózis gyógykezelésére alkalmaznak. 10 Az igen érzékeny cikloszerin műszakilag célszerű előállítása jelentős nehézségekkel jár. Különösen a kémiai szintézis műszaki problémái nélkülözik mindeddig a kielégítő megöl- 15 dást, úgy, hogy jelenleg általában a mikrobiológiai előállítási, módot alkalmazzák az ipari gyakorlatban, bár már számos szintetikus laboratóriumi eljárás vált ismeretessé a cikloszerin előállítására. 20 Ezek az eljárások általában az a-ammo-ß-halogén-propiohidroxámsav ciklizálásán vagy az a-amino->/^-aminoxi-prapionsav-észterek 411. a megfelelő amid ciklizálásán alapulnak; a cik- 25 lizálási reakciót allkáliák jelenlétében folytatjuk le. Az ismert eljárások esetében leginkább a kiindulóanyagok előállítása történik eltérő módokon. 30 A termékként keletkező optikai antipódusok rezolválása általában a ciklizálási reakció lefolytatása előtt vagy az után történhet. A szintézis végén történő rezolválás gazdasági szempontból általában nem előnyös, mert a melléktermékként kapott L-4-amino-3-izoxazolidinon ez esetben kiselejtezésre kerül. Ez a vegyület biológiailag inaktív, racemizálása pedig már csak a vegyület csekély stabilitása folytán sem oldható még. így a végtermékként kapott D- és Lr-4-aimino-3-izoxazo'lidinon szétválasztása folytán a cikloszerin hozama a racém vegyület hozamának felénél is kisebbre csökken. Sokkal gazdaságosabb, ha az optikai antipódusokra való szétválasztást a szintézis egy korábbi szakaszában hajtjuk végre, amikor a különválasztott alakok közül szintézisben továbbfelhasználásra nem kelülő alak raoemizálása még megoldható, vagy pedig az L-alak valamilyen másfajta célra felhasználható lehet. A, D^a-amino-i/í-ihalogén-'propióhidroxámsav ciklizálása során eddig csak ki nem elégítő termelési hányadokkal sikerült cikloszerint kapni. Kriohensteirier és mtsad (1044 087 sz. német szabadalmi leírás), valamint Plattner és mtsai, Helv. Ohimica Acta XL, 1531—1552, (1957) a D-cí-ammo-/?-:klár-propiohidroxámsav bázisokkal lefolytatott ciklizálása esetén egymással egye-158259