158255. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antranilsav-származékok előállítására
3 158255 4 kat kírviánt esetben egyéb gyógyászatilag hatásos és/vagy hatásfokiozásra alkalmas szerrel/szerekkel együtt a gyógyszerkészítésberr szokásos hígító-, hordozó-, töltő- és/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyszerré alakíthatjuk. A 5 készítményeket kívánt eseteben sterilizálhatjuk. Vizsgálataink szerint az (I) általános képletű vegyületek és oldataik a szokásos módon végzej tt sterilizálás esetén semmiféle változást nem szenvednek. Az (I) általános képletű vegyületek fehéregéren mért toxicitási adatait és in vitro anthelmintikus hatását az 1. táblázatban tüntetjük fel. 1. táblázat R1 R2 R3 LD50 p. o. mg/kg Legkisebb féregölő konc. m,g% Endhytreus Tubifex alb. riv. 2—Cl 6—Cl CH3 2—Cl 5—Cl CH3 -3—Cl H CH3 -2—N02 H CH3 -2—Cl H CH,-306 7,5 7,5 430 7,5 15.5 640 31,0 15,5 390 125—62 62,0 335 31—15,5 31—15,5 A táblázat adataiból kitűnik, hogy a felsorolt vegyületek in vitro anthelmintikus hatása és toxicitási értékei igen kedvezőek. Vizsgálataink során megállapítottuk továbbá, hogy a vegyületek baktériumokra hatástalanok, és így a bélflórát nem károsítják. Találmányunkat az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. 14 g N-(2,6-diklórfeml)-aiitran,ilsavat 150 ml abszolút benzol és 15 ml tionilklorid elegyében 4 órán át forralunk, majd az oldószert és a tionilklorid fölöslegét desztillációval eltávolítjuk. Az így kapott nyers savkloridot 30 ml abszolút benzolban oldjuk, 6,5 ml N-anetilpiperazin benzoics oldatát adjuk, hozzá, és a kapott elegyet lehűtjük és híg savval extraháljuk. Az extraktumot csontszónnel derítjük, szűrjük és 30—40 C°-an 10%-os nátriumhidroxiddal pH 7—8-ig lúgósítjuk. A kivált fehér kristályokat etanol-víz elegyből átkristályosítjuk. 12,1 g N-(2,6^dikl:órfeml)^antranilsav-i(4-metil)-piperazidot kapunk, op.; 138—140 C°. 25 40 45 2. 15 g N-i(2,6-dildórfeni!)-antramlsavklorid 80 ml acetonban készült oldatát keverék közben, 30 C°-on, 2 óra alatt 5,5 g N-metil-piperazin lúgos acetanos oldatához csepegtetjük. Az 50 elegyet reakció közben 8 fölötti pH-értéken tartjuk. Fél óra utóreagáltatás után a kapott szuszpenziót vízzel hígítjuk és a kivált kristályos N^(2y6~diklórfenil)-antranilsavH(4-metil)-piperazidot szűréssel elkülönítjük. A termék vi- 55 zes etanolból átkristályosítva 138—149 C°-on olvad. Hozam: 11,8 g. 3. 15 g N-(2,6-diklóiffenil)-antramlsavklorid, 50 ml vízmentes piridin és 5,0 g N-metil-piperazin elegyét 1 órán át visszafolyatás közben for- 60 raljuk, majd lehűtve vízre öntjük. A kivált kristályos N^(2,6-diklórfen!il)-antraniIsav-(4-nTetil)-piperazidot szűrjük és vizes etanolból átkristályosítjuk. 11,2 g tiszta terméket kapunk, op.: 138—140 C°. * e5 4. 6,2 g N-<2,6-diklórfenil)-aintrani]sav-etilészter, 4,0 g N-metil-piperazin és 0,1 g Na-metilát elegyét 8 órán át 140 C°-on tartjuk, majd a lehűtött elegyet vízre öntjük és benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot híg savval extraiháljuk, a savas oldatot csontszénnel derítjük és szűrjük. A kapott tiszta oldatot 30—40 C°-on 10%-os nátriumhidroxiddal pH 7—8-ig lúgósítjuk és a kivált fehér kristályokat szűrjük. 3,8 g N-(i2,6-diklórfen:il)-antranilsav-<4-metil)-piperazidot kapunk, amely vizes etanolból átkristályosítva 138—140 C°-on olvad. 5. 2,65 g pentaklórfenil-N-<2,i6-diklórfenil)-antranilát, 10 g N-^metil-'piperazin és 40 ml vízmentes benzol elegyét két órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük és a képződött pentaklórfenolt 5%-os nátrium- 1 hidroxid-oldattal kivonjuk." A benzolos oldatot híg savval extraháljuk, és a kapott savas oldatot csontszénnel derítjük és szűrjük. A tiszta oldatot nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és a kivált fehér kristályokat szűrjük. 1,08 g N• -<2,6-diklórf©nil)-antrani:lsav-i(4-metil)-piperazidot kapunk, amely vizes etanolból átkristályosítva 138—,140 C°-on olvad. 6. 14 g N-(2,5-diklórfenil)-antranilsavból az 1. példában leírt módon savkloridot képezünk és a kapott nyers savkloridot az 1. példában leírt eljárással N-metilpiperazid-származékká alakítjuk. A reakcióelegyet híg savval extra'háljuk, a savas oldatot 10%-os nátriumhidroxid-oldattal pH 7—8-ig semlegesítjük, és a kivált olajos anyagot éterben oldjuk. Az étert lepároljuk, az olajos maradóidhoz 45 ml acetont és 7,5 ml koncentrált sósavat adunk. Fehér kristályok alakjában 13,5 g N-(2,5-diklórfenil)-an, tranilsav-(4-metil)-piperazid-Jhidrokloridot kapunk, amely acetonos átkristályosítás után 238—240 C°-on olvad. 7. A 6. példában leírt eljárással 12,4 g N-(2--klórfenil)-antranilsavból és 6,5 ml M-metil-piperazinból N-(2-klórfenil)-antranilsav-(4-me-2
