158246. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnánsorba tartozó aldehidek és azok származékainak előállítására
7 158246 8 3,905 g zl 1' /; -6a-fiuor-16a-metil-ll/?,17a,21-.trihidroxi-3,20-dioxo-pregnadiént (Pammethason) nitrogen aítmoszférában 5 ml 0,02 mólos dimetilf'Oi-mamidos p-toluolszulfonsav^mononidrát-5 tal elfolyósítunk, 5 mi ortoeeetsavtóeitiilésztert adunk hozzá, és az egészet 4 óra hosszat 112—115°-on melegítjük. A reafccióelegyet nedvesség kizárása mellett 20°-ra hűtjük és 0,20 mil piridin hozzáadása után 0,05 torr nyomájO son 'bepároljuk. A gyantás maradékot 2 : 1 ecetsavetiíésztter-éter elegyben oldjuk, az oldatot többször vízzel mossuk, végül a felső fázist nátriiumszulf'áttal szárítjuk .és vákuumban bepároljuk. A nyers termék éterből való átkristályosítás során, amilkoris oldásit-elősagítőszerkónt aeetont. alkalmazunk, 3,847 g sárgásszürke kristályt kapunk, melyet 40 ml kloroform-aoeton (95 :5) elegyben oldunlk és egy ugyanilyen oldószer-eleggyel készített, 250 g sziliikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. A kloroform-aceton (95 : 5) eleggyel eluálható, vékonyréteg-kromatográfiásán egységes részeket egyesítjük, majd bepároljuk, és éteriből átkrdstályosítva 3,361 g zl1' ,, -6a^fluor-l öcMnetiH lp'-hidröxi-l 7a,21-(l '-etoxi)-etilidén-dioxi-3,20-dioxo-'p:regnadiiént kapunlk, színtelen tűk alakjában. 1,150 g zl1 ' /í -6a-fluor-16aHm:eit!Íl-ll : /J-ihidroxi-17a,21-(l '-e'toxi)-atilidén-dioxi-3,20-dioxo~preg-30 nádién 95 ml metamolos oldatához, melyet nitrogén atmoszférában készítettünk, 25—28°-on, 5 perc alatt 5 ml 2n vizes oxálsav oldatát csepegtetünk, az elegyet ezután további 15 perc alatt 50—>53°-ra melegítjük és még 10 percig og ezen a hőmérsékleten Itartguk. Ezután a reakcióterméket 0°-ra hűtjük, 50 ml 0,2 n nátriumihidrogénlkarjbonáit-ioOidattal közömbösítjük, és a metanolt 'vákuumban lehajtjuk. A vizes maradékot haladéktalanul eeetsavetilésziter-éter 40 (2 : 1) eleggyel extraháljuk, a kivonatat 0,04n nátriumíhidrogénkíairbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfájttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az amorf nyers termék a kívánt 17íC-monoa.cetát mellett kis mennyiségű . 21-monoacetátoit is tarta'imaz, amely a nyers termék 20 ml kloiroform^acaton (75 : 25) elegyben való oldásával és 100 g szilikagéíen való kromatografálásával az első klorofornHaceton (75 : 25) eleggyel eluálható részletben kiválik. A következő, ugyanezzel az eleggyel oldotjt frakciókat, melyek vékonyréteg kromatográfiás módszer alapján egységesíthetők, egyesítjük, bapároljuk 'és aoaton-éterből (1 :4) összesen 735 mg tiszta JM_6a-fluor-16a-matil-ir/?,21-dihidroxi-lYa-acetoxi-S^O-dioxo^pregnadiéint kapunk, színtelen fényes kristályok formájában. 2,30 g /|1 ' /l -6a,9a-diíluoir-16«-metil-l l'/í-hidroxi-17a-propionoxi-3,20,21-trá'Oxo-pregnadiént kapunk, 21-metilhemiacetálja alakjában. Op.: 222—224°; fa] 20 D = +43° (c=l% dioxánban). Az anyalúg feldolgozása után további menynyiségű terméket kapunk. A fenti példában használt kiindulási anyagot a következő módon készítjük: 6,0 g zJ1 ' / '-6a,9a-difiuor-16or-.metü-l.l / ?,17«-21--trihidroxi-3,20-dioxo-pregnadiént, 0,025 g p-toluolszulfonsavat, 6,0 ml dimetilformamidot és 6,0 ml ortopropionsaiv-teietilésztert keverés közben, nitrogén atmoszférában 4 óra hosszat 115°-on melegítünk. A tiszta reaikcióelegyet lehűtjük, 0,5 ml piridint adunlk hozzá és vákuumban teljesen bepároljük. A gyengén vöröses árnyalatú kristályos maradékot (7,4 g) 25 mil metanolban eidörzsöljük, leszívatjük, kissé hűtött metanollal átmossuk, és végül 60—70°-on vákuumban szárítjuk. 5,58 g zl1' 4 -6a,9a-difluor-16aHmetil^l:l'/)-hidroxii-17«,21-(l'~etoxi)-prDpiléindioxi-3,20-dioxo-pregnadiént kapunk, gyakorlatilag színtelen kristályokként. Op.: 236—237°; [a]20 D = + 41° (c = 1% dioxánban). 38,5 g J1 -4 -6a,9a-difluor-16a-meül-ll / 5-hidroxi-il 7a, 21-(1 '-etoxi)-propiilidéndioxi-3,20-dioxo-pregnadiént 1000 ml metanolban szuszpendálunk. Keverés közben 45°-ra melegítjük, és 60 mii 2n vizes oxálsav oldatot adunk hozzá. Gyors keverés közben 30 percig 45°-on melegítve végül egy tiszta oldat képződik. A realkeióellegyet ezután gyorsan 2000 ml telített vizes nátriumlhidrogénikarbonát oldatba öntjük és háromszor 1000—1000 ml metil énkloriddal extraháljuk. Az extraktumot 3x1000 ml vízzel mossuk, nátríiumszulfáttall szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. 35,9 g A^'-Qa,-9a-difluor^l6a-metil-l!l/í,21-dihidroxi-17a-priO-pionoxii-3,:20-dioxcHpregnadiánt kapunk. Op.: 230—231°; [a]20 D = + ll° (c=l% dioxánban). 2. példa: 108,2 mg. zf ^-ßa-fluor-iea-metil-l l/?,21-dihidroxi-17!a^acetoxi-3,20-diíoxo-preign.adiént oldunk 8 ml metanolban, 2 ml 0,05 mólos metanolos réz(II)-aieetat^monohid:riát oldattal egyesítjük és 2 óra hosszat élénk oxigénáramot vezetünk keverés közben a reakoióel'egybe. Ezután 2 'ml 0,03 mólos etilendiaimiin-tetraeoetsav-dináitriurnsó vizes oldatát adjuk hozzá, és az egészet 1 ml víz [hozzáadásával vákuumban 1 ml maradék térfogatna szűkítjük. A 0°-ra való hűtéskor kiváló reakcióterméfcet szávótöleséren összegyűjtjük, kevés jéghideg vízzel mossuk, és vákuumban kalciumiklorid felett szárítjuk. 92 mg ,/l1' /i -6fl:-fluor-.16cc-meti'l-lil/?-hidroxi-nia-aceltoxi-S^O^l-trioxopnegnadiént kapunk 2il-metá3hem'iacetáljia alakjában. Op.: 251—255° (sárga színeződés és enyhe bomlás köziben). A fenti példában kiindulási anyagként használt vagyületet a következőképpen kapjuk: 3. példa: 2,6 g zJ1 -' ! -6'a ; 9a-dáífluor-tl.6a-metilll : /?,:21-dihidroxi-17 a-benzoiloxi-3,2 0-dioxo -pregnadiént 200 ml metanolban oldunk. .0,4 g réz;(II)-acetát-monohidrát 80 ml matanolos oldatának hozzáadása után 4 órán keresztül keverés közben, szobahőmérsékleten oxigént vezetünk át az ol-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
