158242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kumarinszármazékok előállítására
158242 15 16 vizes nátriiumihidrogénlkanbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vízsugárvákuumban 50 C°-on ledesztilláljuk, és a maradékként kapott halványsárga, sűrű olajat híg vizes sósavoldatban oldjuk. Tisztítás céljából a sósavas oldatot etilacetáttal extraháljuk. A tiszta vizes fázist káliumkarbonáttal meglúgosítjuik, és ismét etilacetáttal extraháljuk. Az így kapott etilacetátos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, kb. 50 ml térfogatra betöményítjük, és a maradékot éteres sósavval kongóra megsavanyítjuk. A kivált 3-[/?^(4'-)jö-3",4",5"-triimetoxi;benzoxietil! ^piperazino[1 ']/-etil]-4^metil-i 6,7-dimetoxiikumarin-dihidroklörid vízmentes .metanolból átkristályosítva 224 C-on bomlás, közben olvad. Termelés: 47 g (73%). A kiindulási anyagként felhasznált 3-[/3-(4'-)'/?J hi;drox ietil/^p i pe na 7Áxiső[ 1'] -etiil-4-cnätil .^6,7 -dimetoxikumarin a következő rmodon állítható elő: a) 13 g (0,055 mól) 3-(ß-hidroxietil)-4-metil-6,7-diíhidroxilkutmarin (a Clhem. Abstr. 54, 24690 g (1960) szeriinti módszerhez hasonlóan, 1,2,4--triacetoxibenzol és a-aoetilbutiTolákton kondenzációjával előállított termék], 40 ml jégecet és 36 ml 48%-os brómhidrogénsav elegyét 5 órán át 110—115 C°-on keverjük. Lehűtés után a reákcióelegyet ötszörös mennyiségű vízbe öntjük és a kivált csapadékot kiszűrjük. A még nedves reakciótermékat jégeoetiből átkristályosítjuk. 12 g (73%) 3-(^brómetil)-4-metii-6,7-dMdroxikumiarint kapunk, op.: 262 C°. Hasonló módon állíthatók elő aí következő termékek : 3-(/?^brómetil)-4-n-ipropil^6,7-diihidroxikumarin, op.: 250—252 C°, 3-(/?^brómetil)-4-fenil-6,7-di!hidroxikumarin, op.: 255 C°. b) 15 g (0,05 mól) 3-(/ 5-brómetil)-4-metil-6,7--dihidroxikumarint 100 ml dioxánban oldunk és az oldatot 25 g dimetilszulfáttal elegyítjük. Nitrogéngáz bevezetés mellett keverés közben 35—40 C°-on 7 g nátriumhidroxid 20 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük az elegyhez. A reákcióelegyet addig keverjük 35—40 C°-on, amíg lúgos reakciót már nem ad. Ezután további 25 g dimetilszulfátot adunk a rendszerhez, maid ismét 20 ml vízben oldott 7 g nátriumhidroxidot csepegtetünk be. A lúgos reakció megszűnése után a reákcióelegyet vákuumban betöményítjük és a maradékot vízzel hígítjuk. A kivált reakcióterméket etilacetátban felvesszük és az etilacetátos réteget híg nátriumhidroxidoldattal mossuk. Az etilacetátos réteget szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Színtelen, 215—216 C°-on olvadó kristályok alakjában 3--(ß -brómetil)-4-metil-6,7-dilmetoxi i kumarint k apurik. Termelés: 10 g (61%). A fent leírt eljárással a következő közbenső termékek állíthatók elő: 10 15 20 25 30 35 40 45 55 60 3-(/?-brómetil)-4-n-prapil-6,7-dimetoxiikiumarin, op.: 115—117 C°, 3-(/?-'brómetil)-4^fenil-6,7-'dimetoxikumarin, op.: 190—191 C°. c) 32,7 g (0,1 mól) S-^-brómetilM^metil-e,?-dimetoxikumarlnt és 13 g (0,1 mól) N-^-ih'idroxietil)jpiperazint 100 ml klórbenzolban oldunk és 10,6 g (0,1 mól) vízmentes nátriumkarbonát hozzáadása után 12 órán át keverés és viaszafolyatás közben forraljuk az elegyet. Lehűtés után a kivált nátriumbromidot kiszűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékként kapott olajos nyersterméket kevés etilacetáttal keverve kristályosítjuk, a kristályokat leszűrjük, és további tisztítás céljából etilacetátból átikristályosítjük. 3-[-/S-i(4'^hidroxietil-piperazino[r])-etil]-4-mietil-6,7-dimetoxikumarint kapunk, op.: 128^-130 C°. Termelés: 32 g (85%). Hasonló módon állíthatók elő az alábbi, (XI) általános képletű közbenső termékek: Rí A2 Op.: C° CH3 — —CH2 —CH(CH 3 )— 108--110 CH3 — —CH2 CH 2 iCH 2 — 147--148 nC3 H 7 — -€H2 CH 2 — 133--135 nC3 H 7 — —CH2 —CH(CH 3 )— 115--117 nC3 H 7 — —CH2 CH 2 CH 2 — 125--127 nC3 H 7 — —CH2 CH 2 iCH 2 ;CH 2 — 116--118 C^H-5— —CH2 CH 2 — 142--143 C6 H 5 — —CH2 CH 2 (CH 2 — 127--128 C6 H 5 — —CH2 CH(CH 3 )— 151--152 A fenti példa 1. bekezdésében ismertetett eljáráshoz hasonlóan a felsorolt közbenső termékekből a következő, (XII) általános képletű vegyületek állíthatók elő a találmány szerint. A dihidroklorid olvaRí A2 dás. , ill. bomláspontja, C° CH3 — —CH2 —CH(CH 3 )— 186 CH3 — —CH,CH2 CH 2 — 235 nC3 H 7 — —CH2 CH 2 — 232 nC3 H 7 — —CH2 —CH(CH,)_ 206 nC3 H 7 — —CH2 CH 2 CH 2 — 236 nC3 H 7 — —CH2 CH 2 CH 2 CH 2 — 215 C6 H 5 — —CH2 CH 2 — 120 C$H.§— —CH2 CH 2 CH 2 — 152 C6 H 5 — —CH2 —CH(CH 3 )— 158 6. példa: 3-[y-/4'^(y-3",4",;5"-triimetoxibenzoxipropil)-piperazino [1'] /-ß-3" ,4'' ,5"-trimetoxibenzoxipropil]-4-metil-é,7-dimetoxi4kumarin (XX) 42,0 g (0,1 mól) 3-[y-/4'^(y-<hidroxipropil)-pi-perazino[l']/-<^-hidroxipropil]-4-:metil-6,7-dimet-65 oxikumarint 300 ml vízmentes kloroformban ol-3
