158242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kumarinszármazékok előállítására
11 158242 12 a reakcióelegyhez nítrogénatmoszférában, keverés közben 80 ml vízben oldott 42 g káliumhidroxidot csepegtetünk. A reakeióelegyet 40 C-on- addig keverjük, amíg az elegy kis mintája híg nátóurWhidroxid-oldattal elegyítve már nem színeződik sárgára. Ez ksb. 2-—3 órát vesz igénybe. A reakeióelegyet vízzel hígítva a termék színtelen tűk alakjában válik ki. A leszűrt nyersterméket tisztítás céljából kloroformban oldjuk;, az oldatot híg niátriumhidroxid4)ldattal mossuk, majd szárítjuk. A kloroformos oldat bepárlása után 3-[y-klór-/í-ihidroxipropil]-4-metil-7,8-dimetoxikumarint kapunk, 142—144 C°on olvadó színtelen tűk formájában. Termelés: 27 g (86,5%). Hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületéket: 3- [y-Mór-/J-4iidroxipropil] -4-n-propil-7,8-dimetoxiikuimarin, op.: 136—137 C°, Rí R2 A2 CH-s— CH:! 0— —GH>-GH(GH.,)— CH3 — CH3O— ^CH2 -CHs-CHs— CH3 — CH3O— —CH2 -CH2 —CH 2 —CH 2 nC3 H 7 — CH3 0— —CH2 -CH2 — nC3 H 7 — CH3! 0— —CH2 -CH(iCH3 )— nC3 H 7 — CH3 0— —CH2 —CH2 CH2—" nC3 H 7 — CH3 0— —CH,-CH2 —CH,—CH 2 C6 H 5 — CH3O— ^CH2 -CH2 — QHÖ— CH3 0— —CH9— -CH(CH3 )QU— CH3 0— ^CH2 -CH2—CH'2—CH'2-CH3 — C2 H g O— —CH2 -CH2 — 3. példa: 3-[y-/4-(:y3-3",4",5"-trimetoxibenzoxietil)-piperazino [1'] /-,/?-(3",4",5"-trimetoxibenzoxi)-propil]-4-metil-7,8-diimetoxilkumarin (XVII) 40,6 g (0,'l mól) 3-[y-/4'-(^Hhiidiroxiietil)-piperazino[r]'/-/?-hidroxipropil]-4-metil-7,8-dimetoxikumarint 350 ml vízmentes kloroformban oldunk és 20,2 g (0,2 mól) trietilamint adunk az oldathoz. A reakoióelegyihez (keverés közben kb. 2 óra alatt 200 ml vízmentes kloroformban oldott 46 g (0,2 mól) 3,4,5-trimetoxibenzoiIkloridot csepegtetünk. A belső hőmérséklet ezalatt kb. 50 C°-ía emelkedik. Az exoterm reakció csillapodása után az elegyet további 2 órán át 40—50 C°-on keverjük, majd a 2. példában megadott módon feldolgozzuk. 158 C°-on bomlás közben olvadó, színtelen kristályok alakjában a fenti diészter dihidrokloridját kapjuk (metanolos átkristályosítás után). Termelés: 70 g (82%). A fenti diésztert úgy is előállíthatjuk, ha a 2. példa szerint kapott monoésztert kloroformban trietilamin jelenlétében 3,4,5-trimetoxibenzoilkloriddal reagáltatjuk. 3-[y-klór^-íhidroxiipropdl]-4Hfenil-7,8-dimetoxikumarin, op.: 142 C°, 3- [y-klór-^hidroxiproplil] -4-metil-7,8-dimetoxikumarin, op.: 136—138 C°. 5 31,2 g (0,1 mól) 3-(y-klór-/ J-íhidroxipropil)-4--metil-7,8-dimetoxilkumarint és 13 g N-(/?-hidroxietil)-piperazint 150 ml klórbenzolban oldunk, és az elegyet 11 g vízmentes nátriumkarbonát 10 hozzáadása utián 7 órán át 120 C°-an keverjük. Lehűtés után a kivált nátriumkloridot kiszűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A betöményítés során kiikristályosodott nyersterméket tisztítás céljából 100 ml etilacetáttal 15 keverjük, leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 3_{Y_/!4fH (^hidroxiietil)-piperazino[!r]/-i/?-'hidroxipropil] -4-metí l-7,8-dime ! toxikumarint kapunk, op.: 142—145 C°. Termelés: 31,3 g (77%). Hasonló módon állíthatók elő az alábbi, (IX) 20 képletű közbenső termakeik: Op. C 112—114 123—125 84— 86 126—128 220 (bomlás, dihidroklorid) 98—100 225 (bomlás, dihidroklorid) 118—119 178—180 (dihidroklorid) 135 (bomlás, dihidroklorid) 238—240 (bomlás, dihidroklorid) 4. példa: 40 3-[y-/4'-(y-3",4",5"-trimetoxibenzoxipropil)-piperazino [1 'JZ-jO-hidroxipropil] -4-metil-7,8-dimetoxikumarin (XVIII) 4S 36,2 g (0,1 mól) 3-[y-piperazino-(l')^^hidroxiprop;il]-4-metil-7,8-dimetoxi-kumarint 100 ml klónbenzolban oldunk, és 13,8 g (0,1 mól) káliumhidroxid hozzáadása után az elegyhez keverés közben 50—'60 C°-on, kb. 1 óra alatt 50 ml 50 klórbenzolban oldott 29 g (0,1 mól) 3,4,5-trimetoxibenzoesav-y-klórpropilésztert csepegtetünk. Az elegyet ezután 12 órán át keverés és visszafolyatás köziben forraljuk. Az oldhatatlan anyagot forrón kiszűrjük és a szűrletből az oldó-55 szert vízsugárvakuumban lepároljulk. A 2. példában ismertetett további feldolgozás után 3-[y_(4'_)y_3") 4",5"-trimie'toxibenzoxipropil/-pi. perazino [!']/-/?-Md'roxipropil] -4-metil-7,8-dimetoxikumarint kapunk. A színtelen. kristályok ol-60 vadáspontja 225 C° (bomlás közben). Termelés: 50 g (73%). A kiindulási anyagként felhasznált 3-[y-pi-perazino[! r]^-íhi!droxiprapil]-4-metil-7,8-di:met-85 oxikumarint a következő módon állíthatjuk elő: 6
