158235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazén-származékok előállítására
11 158235 12 ismert l-feml-3,3-dimetiltriazén DL5 o-értáke (egér p. o.) 300 mg/kg. Ha anyagok toxicitását oly módon •hasonlítjuk össze egymással, hogy a DL50 -Jérték azon részét fejezzük ki %-foan, amelyik szükséges 0,3^as T/C-tört eléréséhez Ehrliehkarcinóma gyógykezelésénél, úgy pl. a p-(karbetoxi-fenil)-3,3-dimietiiltriazén DL50 ^értékének csupén a 12,5%Hára van szükség, míg az 1-fenil-3,3~dimetiltriazénből a DL50 33,3%-a kell. Ebből egész világosan adódik a találmány szerinti vegyület kedvező terápiás indexe (lásd az 1. és a 2. táblázatot). 1. Haemagglutinációs teszt egéren: Kbz. 20 g súlyú hím-egerek (Händel-Mäüss) j uh-vörÖsvérsejtek mosott 5%-os szuszpenziójából 0,2 ml-nyit kaptak i. v.-an. Egy nappal később egyszer kezeltük az állatokat intraperitoneal isan tesztanyagszuszpenzióval. Az immunizálás utáni 7. napon szív-punkció segítségével elvéreztettük az állatokat és a szérumban meghatároztuk a haemagglutináció titerét. Adagonként és anyagonként egy-egy 10 állatos csoportot alkalmaztunk. E tíz állat szérumainak keverékét vizsgáltuk. A haemagglutináció titerét azzal az utolsó hígítással adtuk meg, amellyel az agglutináció még biztosan leolvasható, mégpedig a 2-es szám hatványaiban, pl. 5 >2 a konyhasókontroll titere az 1:25 szérumhígításban, a kezelt csoport titere 1:22 . Kiértékelés: Az agglutináció titere biztosan csökken, ha a kezelt csoport hígítási lépcsője legalább kettővel kevesebb a kontroliénál. 10 Az 1. táblázatból kivehető, hogy a többi vegyület toxicitási értékeit az említett toxicitási 15 értékek közelébe fognak esni. A hörcsögnél észlelt erős súlycsökkenés az l-Hfenil-3,3-di'metiltriazénnel végzett kezelésikor ugyancsak a magas toxicitási értékre utal. Ez- 20 zel ellentétben a találmány szerinti anyagokkal történt kezeléseknél nem állapítottak meg semmiféle súlycsökkenést. Meg kell még említenünk, hogy a technika állásából ismert 1-fenil-3,3-dialikiltriazéne'kről (irodalmi adatot lásd az 25 előzőekben) az irodalom azt állítja, hogy egyedül a 3,3^dimetil-triazéndk a hatásosak, ami ellenkezik az általunk észlelt eredményekkel (lásd az 1. táblázatot). 30 A találmány szerinti vegyületek hatása tetemesen felülmúlja a technika állásában említett, mind az Ehrlich-karanámánál, a Jensenszarkótnánál, az emberi vastagbél-karcinómánál (GW 77), amely a hörcsög pofazacsfcójában is 35 létrejön, és az 1210-es leukémiánál. Ezenkívül toxicitásuk is sokkal kisebb az ismert 1-fenil-3,3Hdimetiltriazénéniál. , A találmány szerinti vegyületek immun- 40 szuppresszív hatását az alábbi két teszttel igazai juk : 45 50 55 60 65 2. Bőrátültetési vizsgálatok tenyész-egéren: Kb. 1 cm átmérőjű (stancolt) bőrdarabkákat csereiünk ki a C3H és B6D2F1 törzsek között. Az átültetés után 1 nappal kezdjük a terápiát. Egyéb utasítás 'hiányában másodnaponkíént folytatjuk a kezelést. Az idegen bőr kilökését makroszkopikus úton határozzuk meg, és megadjuk %-ban az átültetések túlélési idő meghosszabbodását — összehasonlítva a kontrollal — Pl. +30% azt jelenti, hogy az átültetések, 10 állat átlagét véve, 30%-kal tovább élnek, mint a kontrollcsoportnál. Kiértékelés: Valamely kísérleti anyagot akkor nevezünk immunszuppresszív hatásúnak, ha a túlélési idő %-os megnövekedése nagyobb 20°+nál. Haemagglutinációs teszt egéren Találmány szerinti vegyület alkatai, mg/kg titer 2 1 3 4 5 6 26 10 11 12 20 200 5-->1 200 5-->0 250 5-->0 250 5-->0 300 5-->2 300 5-->1 200 6-->2 200 5-^>3 200 5-->2 200 5-->2 300 6-->3 300 6-->2 Bőrátültetési teszt tenyész-egéren Találmány szerinti alkalm. B6 D 2 C3 H vegyület mg/ kg (%4>an) (°/(Hban) 1 70 + 18 + 22 80 + 47 +113 90 + 49 +130 (a bőr kilökéséig kezelve) +149 +145 70 p.o. + 27 + 32 135 p.o. + 87 2 80 + 8 + 39 4 80 + 14 + .37 5 90 + 13 + 30 7 90 + 22 + 37 1. példa: 165 g (1 mól) 4-aminobenzoesavas etilésztert 1,6 1 víz és 250 ml 12 n sósav elegyében oldunk és egy órán át keverünk 30 C°-on, majd 0 C°on gyorsan belefolyatjuk 69 g nátriumnitrit 70 ml vízzel készített oldatát. Ezután oldatot készítünk 300 g szóda, 600 ml vfe és 132 g 40%-6
