158174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 19 042 RP enziminhibitor és összetevői előállítására
7 158174 8 Az antienziimatilkus, antifibrinolätikus és anntiíkoaguláns hatást laboratóriumi állatokon mutattuk ki. Eszerint intravénásán adott tripszininjekcióval szemben való 'kapilláris permeabilitás patkányon 20 mg/kg körüli DE50 értékű. Az antifibrinolitilkus hatás házinyúlon intravénásán azonos az s-aminolkapronsavéval [F. Markward és munkatársai, Arch, intern. Pharmacodynam. 152, 223 (1964)]. Az, antikoaguiáns hatást kutyán határoztuk meg intravénás úton. A Howeülr-időré és protrombin-időre gyakorolt hatás kb. 1/10-e a he~ parinénaik. 3. táblázat , ReakcióInhibitor koncentráció HivatReakció körülmények 50% mg/literben kozás /~lO 19042 21052 21053 PH C RP RP RP A V BAEE észterolízise kallikreinnel (a) 8,0 25 26,5 35 29 B BAEE elektrolízise tripíszininel (to) 7,7 25 0,4 0,4 0,43 C kazein proteolízise tripszinnel (c) 7,6 37 0,16 0,15 0,15 D kazein proteolízise IMmotripszlnnel (d) 7,6 37 2,05 135 185 E hemoglobin proteolízise pepszinnel (e) 1,8 25 >400 >400 >400 F házinyúl plazmájából képződött alvadék fibrino-7,5 37 4,5 10 9 lízise sztreptokinázzal (£) G tisztított marhafibrinogénből képződött alvadék fib-7,4 . 37 21 35 21 . ' rinolízise urakinázzal (g) H marhafibrinogén koagulálása ' trimbinnial (h) 7,4 37 32 34 35 Enzim ás szubsztrátum koncentrációk (a) fcalláikrein: 700 E/liter (b) kristályos tripszin: 2,5 mg/liter (c) kristályos tripszin: 1,5 ing/liter (d) kiimotripszin, kristályos: 2,5 mg/liter (e) pepszin, kristályos: 1,66 mg/liiter (f) sztreptókináz: 105 E/liter (g) urokináz: 1400 E/liter marhaplazminogén: 175 snag/lter (tisztított) (h) trombih: 5000 E/liter BAEE = 5,10~4 mól (benzoil-arganin etilészter) BAEE =• 5,10""4 mól • kazein =?= 5 g/liter. . . ' kazein t = 5 g/liter hemoglobin = 16,6 g/liter házinyúl-plazma = 400 ml/liter marhafibrinogén, tisztított = 3,6 g/liter marhafibrinogén, tisztított = 10 g/liter Intravénásán befecskendezett 50 mg/kg 19 042 RP részben megvédi a kutyát trambokináz int- . ravénás befecskendezésével kiváltott éren belüli koaguláció okozta vérfibrmhiánytól [Noirdström, Ollson és Blombädk: Nature 206, 632 (1965)1. A 19 042 RP toxicitását elsősarban egéren tanulmányoztuk. Az 50%-os letalis adagot (DL.5C) intraperitoneálisan határoztuk még, és 300— 1000 mg/kg-<nak találtuk. Orálisan a 19 042 RP 1000 mg/kg adagban nem toxikus. Az embergyógyászatban a 19 042 RP és összetevői különösen antifibrinolitikumokként tarthatnak érdeklődésre számot. Intravénás vagy szubkután úton 5—50 mg/lkg, perorálisan 50— 500 mg/kg napi adag alkalmazható, emberen. SO 55 60 615 A 19 042 RP enziminhibitort termelő mikroorganizmus a Streptomyces nemzetségbe tartozik, és elnevezése Streptomyces hygroseopicus DS 10 408 (NRRL 3286). A mikroorganizmust egy Franciaországban, Normandiaiban vett talajmintából különítettük el. Az elkülönítés a következőképpen történik: a talajmintát steril desztillált vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót különféle koncentrációkra hígítjuk, minden hígításból csekély térfogatnyi mennyiséget rákenünk egy Petricsószében levő tápagar felületére. Néhány napi inkubáláis után 26 C°^on, az izolálni kívánt mikroorganizmus telepeket átoltjuk ferde agárra bőséges tenyészet előállítása céljából. 4
