158173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-dimetilszulfamoil-10-(hidroxietilpiperidinopropil)-fenotiazin-észterek előállítására

3 158173 4 Az I általános képletű új vegyületek esetleg tisztíthatók fizikai módszerekkel (pl. desztilláció, kristályosítás, kromatografálás) vagy kémiai úton (pl. sóképzéssel, azok kikristályosításával és lúgos közegben történő elbontásával). Ezekben a műveletekben a só anionjának természete közömbös, az egyetlen követelmény az, hogy a só jól meghatározott és könnyen kristályosítható legyen. A találmány szerint előállított új vegyületek savakkal addíciós sókká alakíthatók át. Az addíciós sóhoz az új vegyületeknek alkalmas oldószerekben savakkal való reagáltatásával juthatunk; szerves oldószerként alkoholokat, étereket, ketonokat vagy -klórozott szénhidrogéneket alkalmazunk; a képződött só az oldat esetleges koncentrálása után kiválik, és szűréssel vagy dekantálással elkülöníthető. A találmány szerinti vegyületek értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek, nagyon hatásosak mint késleltetett hetású neuroleptikumok, hányáscsillapítók és nappali nyugtatók. Allatokon végzett fiziológiai kísérletekben szubkután és intramuszkulárisan alkalmazva jó eredményeket mutattak, amikor a dózis 0,005— 1,0 mg/kg volt az állat testsúlyára számítva. A következő példákban szemléltetjük a találmány gyakorlati alkalmazását. A hőmérsékleteket Celsius-nfokokban adjuk meg. 1. példa: 9,5 g 3-dimetilszulfamoil-10-/3-[4-(2-hidrQXÍ-etil)^piperidino]^ropil/-fenotiazint, 5,5 g palmitoilkloridot és 165 ml vízmentes toluolt 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Lehűlés után a reakcióelegyet 15 percig 200 ml desztillált vízzel és 50 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal keverjük. A szerves oldatot dekantáljuk, háromszor összesen 600 ml desztillált vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött megszárítjuk, és 20 torr nyomáson bepároljuk. A kapott 14,9 g maradékot 50 ml acetonban visszafolyató hűtő alatt oldjuk, és 10 ml acetonban oldott 1,9 g vízmentes oxálsavval kezeljük. 3°-on való 17 órai állás után a kivált kristályokat kicentrifugáljuk, kétszer összesen 50 ml jéghideg acetonnal mossuk, és 20 torr nyomáson megszárítjuk. 15,2 g 3-dimetilszulfamoil-10-/3-[4-(2--palmitoiloxi-etil)-piperidino]^propil/-fenotiazin-oxalátot kapunk. Olvadáspontja 134°. A palmitoilklorid (fp. 0,2 = 157—166°) előállítható W. G. Rose szerint [J. Arn. Chem. Soc. 69, 1384 (1947)]. A kiindulási 3-dimetilszulfamoil-10-/3-[4-(2--tódroxietil)-piperidino] -propil/-fenotiazin előállítható az 1 212 031 számú francia szabadalom és annak 73 404 pótszabadalma alapján 4-(2--hidroxietil)-piperidin és 3-dimetilszulfamoil-10-(3-hidroxipropil)-fenotiazin-metánszulfonát reagáltatásával. 2. példa: Az 1. példában leírt módon eljárva, de 9,5 g 3-dimetilszulf amoil-10-/3-[4-(24iidroxietil)-pipe-5 ridino]-propil/-fenotiazinból, 4,05 g undecén-10--oiL-kloridból és 165 ml toluolból kiindulva 12 g 3-dimetilszulfiamoil-10-/3-[4-(10'-undeoén-2-•-oil-oxi-etil)-piperddino]-propil/-fenotiazin-oxalá'tot kapunk kb. 126° olvadásponttal. 10 A kiindulási undecén-lO-oil-klorid (fp. 0,2 = = 74—75°) előállítható J. English és munkatársai szerint [J. Am. Chem. Soc. 67, 1413 (1945)]. 15 3. példa: Az 1. példában leírt módon eljárva, de 9,5 g 3-dimetilszulfamoil-10-/3-[4-(2-hid:roxietil)-piiperidino]-propil/-feno!tiazinból, 4,40 g lauroilklo-20 ridból és 165 ml toluolból kiindulva, 13,1 g 3--dimetilszulfamoil-10-/3-[4-(2-lauroilioxietil)-piperidino]-ipropil/-fenotiazi(n-oxaiátot kapunk. Olvadáspontja 130° körül. A kiindulási lauroilklorid (fp. 2 = 110°) elő-25 állítható H. Richet szerint (Bull. Soc. Chim. Fr. 1946, 52). 4. példa: . , 30 Az 1. példában leírt módon eljárva, de 4,75 g 3-dimétilszulfamoil-10-/3-[4~(2-hidroxietil)-piperidino]-propil/-fenotiazinból, 2,11 g dekanoilkloridból és 110 ml toluolból kiindulva, 6,20 g 3-dimetikzulf amoil-10-/3^[4-(2-dikanoiloxietil)-35 -ipiperidmo]-propil/-fenotiazin-oxalá)tot kapunk. Olvadáspontja 134° körül. A kiindulási dekanoilklorid (fp. 10 = 100— 102°) előállítható J. Cason és munkatársai szerint [J. Org. Chem. 26, 1763 (1961)]. 40 5. példa: Az 1. példában leírt módon eljárva, de 6,8 g 3-dimetilszulfamo:il-10-/3-[4-(2-hidroxietil)-pipe_. ridino]^propil/-fenotiazmból, 2,4 g heptanoilkloridbórés 130 ml toluolból kiindulva, 2,12 g 3-d;imetilszulf amoil-10-/3-[4-(2-heptanoi'oxietil)-pipeoridino] -propil/-f enotiazin-oxalátot kapunk. Olvadáspontja 140° körül. 50 A kiindulási heptanoilklorid (fp. 25 = 87— 88°) előállítható M. Sulzbacher és munkatársai szerint [J. org. Chem. 13, 303 (1948)]. 6. példa: 55 Az 1. példában leírt módon eljárva, de 4,75 g 3-dimeti:lszulfamoil-10-/3-[4-(2-hidroxietil)-piperidino]-propil/-fenotiazinból, 1,8 g 2-metilheptanoilkloridból és 110 -ml toluolból kiindul-60 va, 6,1 g 3-dimeitilszulfamoil-101-/3-t4-(2'-metil-2-heptanoiloxietil)-pipe;ridino]-propil/-fenotia-zin-oxalátot kapunk, olvadáspontja 156° körül. A kiindulási 2-metil-heptanoilklorid (fp. 12= = 60—62°) előállítható P. Karrer és munkatár-65 sai szerint [Helv. Chim. Acta. 13, 1292 (1930)]. 2