158137. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-karboxi-anhidridek és azok származékainak előállítására
158137 20 (CH2 ) 3 -NH A I H / C=NH C NH2 / \ HN C=0 C o + O CH2 C6 H 5 A gyűrűs szerkezetben elektronhiányra utaló pozitív töltést semlegesíti a karbónium-ionként lehasadó benzil-csoport elektronvesztése, amit viszont semlegesít egy a halogénezőszer által szolgáltatott halogenid-ion. Ezt a mechanizmust alátámasztja az a tény, hogy a reakcióban benzilklorid szabadul fel. E mechanizmus hozzásegít annak megértéséhez is, hogy a védőcsoportnak miért kell sztérikusan szabadnak és elektronleadásra képesnek lennie. Ha a csoport nem lenne sztérikusan szabad, a halogenid-iont gátolná az a-szénatom megközelítésében. Ha a csoport nem tudna leadni elektronokat, nem tudná semlegesíteni a gyűrűs csoport pozitív töltését. Azt a körülményt, hogy a p-nitrobenziloxikarbonil-csoport nem használható a találmány szerinti eljárásban, szintén érthetővé teszi a fentebb javasolt mechanizmus. A nitro-csoport erős induktív hatása következtében ugyanis a védőcsoport nem adja le elektronjait a gyűrűs csoportnak. A reakciót oldószerben vagy oldószer nélkül lehet lefolytatni. A megfelelő oldószerek közé tartoznak az aromás szénhidrogének, célszerűen 9-ig terjedő szénatomszámmal, amilyen a benzol és a toluol. Igen előnyösek az éter oldószerek, célszerűen 8-ig terjedő szénatomszámmal, különösen a ciklusos éterek, így a dioxán és a tetra-Mdrofurán. Halogénezőszerek, így tionilklorid vagy tionilbromid esetén a reagens fölöslege oldószerként szolgálhat. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint foszfortribromidot használunk halogénezőszerként, és tetrahidrofuránt oldószerként. Ebben a kombinációban az aminosav reagál a halogénezőszerrel, oldható közbenső terméket képez, és a kívánt termék kicsapódik az oldatból. A reakciót szobahőmérsékleten, vagyis kb. 25—35 C°-on folytatjuk le, és nincs szükség hőmérsékletszabályozásra. A reakciót széles hőmérséklet-tartományban, például kb. szobahőmérséklettől kb. 100 C°-ig folytathatjuk le. Az előnyös reakcióhőmérsékletet olyan tényezők alapján választjuk meg, mint a halogénezőszer aktivitása, az oldószer minősége (ha van oldószer) és a reagensek mennyisége. Rendes körülmények között a reakció igen gyors. A reakció időtartama változik a fentebb felsoroltakhoz hasonló tényezők függvényében. Célszerű a reakciót a lehető leggyorsabban lefolytatni, például kb". 2—15 perc alatt, bár a reakcióidő meghosszabítható egy órára vagy még hosszabb időtartamokra is. Bár a reagenseket ekvimolekuláris mennyiségekben használhatjuk, a lehető legnagyobb hozam elérése szempontjából előnyös a halogénezőszert feleslegben alkalmazni. Rendes körülmények között a halogénezőszert legalább 10 mól% feleslegben használjuk, azonban gyakran hasznosnak bizonyul ötvenszeres felesleg vagy akár még több is. Miként fentebb rámutattunk, a halogénezőszert oldószerként lehet használni. Tionilklorid vagy tionilbromid esetében a kitermelést gyakran meg lehet javítani olyan módon, hogy a reakciót két lépésben folytatjuk le. Az első lépésben a reakciót oldószerben, így benzolban valósítjuk meg. Ennek a reakcióperiódusnak a végén az oldószert és a halogénezőszer feleslegét eltávolítjuk. A maradékot szétmorzsoljuk, és a reakciót oldószer nélkül megismételjük. Valószínű, hogy az első lépésben a termék bevonatot képez a kiindulási anyagot képező aminosavon, és ez a bevonat gátolja a reakció folytatását. A szétmorzsolás következtében ez a bevonat összetörik, úgyhogy a reakció a második lépésben teljesen lejátszódik. A találmány' szerinti eljárás foganatosítására az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa i Trifluoracetil-szerin-N-karboxi-anhidrid előállítása. Összesen 3,93 g szerin-N-karboxianhidridet adunk 200 ml frissen tisztított dioxánhoz, majd 5 ml trifluorecetsavanhidridet adunk az oldathoz. 25 C°-on, 1,75 órán át keverjük az oldatot, majd kisnyomáson betöményítjük. A maradék olajat dioxánban felvesszük, és az oldószert kis nyomáson ismét eltávolítjuk. Maradékként a kívánt termék marad vissza. Hasonló módon állítjuk elő a treonin, hidroxiprolin, /?-fenilszerin, /?-hidroxileucin, a-hidroxinorvalin és a y-hidroxinorvalin trifluoracetil-N-karboxianhidridjeit, a szerin-N-karboxi-anhidridet a megfelelő aminosavanhidrid ekvivalens mennyiségű N-karboxianhidridjével helyettesítve. 2. példa Triklóracetil-szerin-N-karboxianhidrid előállítása Összesen 3,93 g szerin-N-karboxianhidridet oldunk 200 ml frissen desztillált dioxánban, majd 4 ml triklóracetilkloridot adunk az oldathoz. A 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
