158098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-amino-cefalosporánsavak szidnon- és szidnomin-származékainak előállítására 158099Eljárás 1-alkil-(vagy alkenil)-2-amino-akilpirrolidinszármazékok előállítására
19 UV (vízben) Kax 271 imt Ef^m 208 MGK (r/ml) E. coli 10, Staph, aureus 1. fo) 7-(szidnon-3Haoetamido)-cefalosporánsav N-metilmorfolinsó. Op.: 161—162 C° (bomlás); hozam 80%. UV (vízben) Kax 270 tap. E i°cm 217 MGK (y/ml) E. coli 20, Staph, aureus 1. 24. példa: 0,4 g 7-(szidnon-3-aeetamidoj-cefalosporánsavat és 0,15 ml merkaptoecetsavat 20 ml vízben szuszpendálumk; a szuszpenzió pH-ját híg nátriumhidroxiddal 7,0-^re állítjuk és 7 órán át 60 C°-on reagáltatjuk. A kapott oldatot lehűtjük, pH-ját híg sósavval 2,0-re állítjuk, majd etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumot 50%-ots nátriumklorid oldattal mossuk, nátriuimszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és éterrel kezeljük. 100 mg por alakú 7-(szidnon-3-aaetamidio)-3-karboximetiltiome'til-3-cefém-4--karbonsavat kapunk. Op.: 120 C° (bomlás). UV (vízben) lmax 277 m/i E í°í? m 215 MGK (r/ml) E. coli 40, Staph, aureus 10. 25. példa: 400 mg 7-(szid:nan-3-faoeta:mido)-cefalospo>ránsav és 86 mg nátriumhidrogénkarbonát 5 ml vízzel készített oldatához 130 mg nátriumazidot adunk. A kapott oldatot 7 óra hosszat - 60 C° hőmérsékleten tartjuk, majd híg sósavval 2,0 pH-értékre állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. Az atilacetátos kivonatot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vizes aoetónban oldjuk, majd ibepároljuk, amikoris kristályos alakban 140 mg 7-(szidnon-3--acetamido)-3-azidometil-3^oefém-4-lkarbo!nsavat kapunk, amely 193—195 C°-on bomlás közben olvad. UV (95%-os etanolban) Kax 280 m/i E Í°L 256 MGK (y/ml) E. coli 20, Staph, aureus 1. 26. példa: 0,4 g 7-(szidnion-3^a!cetamido)-oefalosporánsavat és 0,2 g cisztint 10 ml vízben oldunk, a pH-t híg nátriumhidroxid oldattal 7,0-^re állítjuk, majd az oldatot 42 C°-on 40 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyat Dowex—1 (x8) (acetát-forma) oszlopon vezetjük át. Az adszorbenst vízzel mossuk és piridin-aoetát pufferoldattal (pH = 5,6) eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk, a kapott konoentrátumot acetonnal kezeljük és lehűtve tartjuk. 100 mg 7-(szidnon-20 -3-aceitamido)-3-(2-amino-2-karlboxiétiltio)-)metü-3-oefém-4-kanbonsavat kapunk, mely 158 C°on olvad (bomlás). 5 UV (95%-os etanolban) ÁffiűX 270, mß E í*m 113 27. példa: 10 Sziidnonszármazékofeból és a megfelelő szubsztituálJt alifás tiolból a 26. példában leírt eljárással analóg módon az alábbi vegyület állítható elő: 15 7-(szidnon-^3-aaeita'm:ido)-3-(2-aminoe(t:ütio)-mfitil-3-cefém-4-karbonsav (szobahőmérsékleten 1 órai reakcióval): Op.: 208 C° (bomlás); hozam 22% 20 UV 95%HOS etanolban) Kax 277 mf E fí?m 125 MGK (y/ml) E. coli 40, Staph, aureus 5 28. példa: 25 440 mg nátrium-7-szidnon-3-acetamido-cefalosporanátot és 84 mg nátriumhidrogénkaribonátot 4 ml víziben oldunk, az oldatot 140 mg benzotiol 4 ml acetonnal képezett oldatához 30 adjuk. A keletkezett oldatdt 4 órán kereszitül 65 C°-on kevertetjük, majd állni hagyjuk. A képződő oldatot szűrjük, hígított kénsawal a pH^t 4,5-re állítjuk, majd éterrel kezeljük. Az elválasztott vizes réteg pH-ját 3,0-ra állítjuk 35 és etilaoetáttal extraháljuk. Az eitilaeetátos réteget vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Maradékként sárga .port kapunk, melyet 1 :í arányú benzol-étilaeetát eleggyel extrahálunk. Az extraktot bepereljük, 40 a visszamaradó sárga port etilaeetátban felvesszük, szilikagélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Az eluátumot 'bepároljuk és aceton-etilaceibát eleggyel kezeljük. 10 mg 7--(szidnon-3-acetamido)-3-feniltiometil-3-cefém-4-45 -karbonsavait kapunk, mely 175 C°-on olvad (bomlás). UV (95%-os etanolban) K,ax 283 m# Ej^m 297 50 Kax 255 mß E l°'°m 268 MGK (y/ml) E. coli 40, Staph, aureus 1. 29. példa: 55 A 28. példában leírt eljárással analóg módon szidnonszármazékokból és a megfelelő aromás tiolofcból az alábbi vegyületek állíthatók elő: a) 7-(szidnon-3-aoetamido)-3-p-metilfeniltiometil-3-cefém-4-kairbonsav (60 C°-on, 4 órás 60 reakcióval); op.: 125 C° (bomlás); hozam 7% UV (95%-os etanolban) Imax 253 mc El°L 290 hnf 286 mß E Tern 130 65 MGK (y/ml) E. coli 40, Staph, aureus 2. 10
