158098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-amino-cefalosporánsavak szidnon- és szidnomin-származékainak előállítására 158099Eljárás 1-alkil-(vagy alkenil)-2-amino-akilpirrolidinszármazékok előállítására
43 158098 44 c) 432 mg szidnon-3-ieoetisav és 360 mg trietilamin 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát —5 C° és 0 C° közötti hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenkint hozzáadjuk először 360 mg pivaloilklarid 5 ml teitrahidrofuránnal készített oldatát, azután pedig 1,0 g 7-amino-3-(2-metiíl-l,3,4-tiadd!azol-5-il-ntiometfll)-3-cefém-4-karbansav és 0,5 g /trietilamin 30 ml diklóretánnal készített oldatát. A kapott oldatot 4 óma hosszat keverjük és eközben szobahőfokra hagyjuk felmelegedni, (majd vízzel mossuk, sósavval' megsavanyítjufc és éterrel mossuk. Ezután etiiacetáttal extraháljuk, az etilacetátos kivonatot vízzel imossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A mamadékot éterrel mossuk, miajd aoetonból átkristályosítjuk; ily módon tiszta állapotban 54 %-os hozammal kapjuk a fantivei egyező terméket. 74. példa: 14,2 g 7-(D-5-iamiinoadíipinainido)-cefalo!sporánsav^nátriumsó és 5,26 g l,3,4-tiadiazol-2-tiol 100 ml vízzel készített oldatát a 71. példában leírt módon kezeljük; ily módon 13,9 g 7-(D-5-^aminoiadipinamiido)-3-(l,3,4-tiadiazol-2-il-ftiometü)-3-aefém-44sarbcm9av-nátriu<msót kapunk, amely 175—190 C°-on bomlás közben olvad. A fenti vegyületet a 71. példában leírt további eljárás szerirat kezelvte 0,59 g 7-j amiino-3--(l,3,4-'tiadiazol-2-íil-Jtiometil)-3-cefém-4Jka:rbonsavat kapunk, amely 175 C°-on bomlás közben olvad. 0,85 g szidnon-3-eoetsav 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához jeges vízzel történő hűtés köziben 0,9 g dioiklohexilamint adunk és az elegyet 30 percig keverjük. A képződött csapadékot 10 ml aoetonitrilban szuszpendáljuk, majd 1,0 g 7-amino-3-(l,3,4Htiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-44íaírbansav és 0,75 g trietilamin 20 ml acetonitrillel készített oldatát, majd további jegesvizes hűtés közben még 10 ml acetonitrilt adunk hozzá és 2 óra hosszat keverjük, azután a keverést szobahőfokon még 4 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet sósavval megsavanyítjuk és etiiaoetáttal extraháljuk; az elkülönített etilacetátos kivonatból az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot éterrel mossuk, miajd vizes aoetonból átfcristályosítjuk. Ily módon 0,18 g 7-(szidnon-3^aoetamido)-3-(l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-oefém-4-kaiibonsavat kapunk, amely 205 C°-on bomlás közben olvad; hozam 15%. 75. példa: A 71—74. példában leírthoz hasonló módon állíthatóik elő az alább felsorolt rokonvegyületek is, a megfelelő szidnon^savak és 3-tiol-7-^amino-cefalosporánsavak kiindulóanyagként váló alkalmazásával (ez utóbbiakat C-cefalosporán és a megfelelő tiolik reakciója útján állíthatjuk elő); a íreakcióelegyat 1—2 óra hosszat 0 C°-on, majd 4—5 óra hosszat szobahőmérsékleten kezelve: 5 a) 7-(szidnon-3-aceitiamido)-3-(l-fenil-lH-'tetriazol-5-il-tiomietil)-3-cefém-4-tkairbonsiav, op.: 174 C° (boml.); hozam 10%, b) 7-(szidnon-3-íacetamido)-3-(5-fenil-1,3,4-axo-10 diazol-il-tiometil)-3-cefém-4-kanbonsav, op.: 175 C° — 178 C° (boml.); hozam 12%, c) 7-(szid(non-3-iacétamido)-3-(5-ibenzil-l ,3,4--oxadiazol-2HÍl-tiometil)-3-ceféim-4-ikarbonsav, 15 op.: 86 C° fi 90 C° (boml.); hozam 11%, d) 7-(szidnon-3-aoetaimido)-3-(5-izopropil-l,3,4--oxadiazol-2-il-tiome'til)-3-cefém-4-karbonsav, op.: 131 C° — 135 C° (boml.); hozam 12%, 20 e) 7-(szidiion-3-iacetam;ido)-3-(5-n-propil-l ,3,4--oxadiazol-2-il-tiomietil)-3-cefóm-4-Jkarbo,nsav, op.: 153 C° — 157 C° (boml.); hozam 13%, 25 f) 7-(szidnoin-3-acetamido-)-3-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karboinsav, op.: 186 C° (boml.); hozam 5%. g) 7-szidnon-3-al cetamido)-3-(3-metil-l,2,4-tia-30 diazol-5-iWjiome , til)-3-cefém-4-karbonsav, op.: 198 C° — 200 C° (boml.); hozam 40%, h) 7-(szidinoi n-3-acetamiido)-3-[2-(2-tienil)-l ,3,4--oxadiazol-5-il-tiometil] -3-cef ém-44carbonsav, • 35 op.: 186 C° — 187 C° (boml.); hozam 10%, i) 7-(szidnon-3-iaoetamido)-3-(14zopropil-lH-itetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav op.: 79 C° — 84 C° (boml.); hozam 16%. 40 UV színkép (foszfátpuffer, pH = 6,4) Xmax 278 m^ E fL 250 .. 45 76. példa: 5,4 g 7-amino-cefalosparánsav, 6,0 g 4-metilpiperazinilJtiokarbonsav-inátrimsó és 2,0 g nátriumhidrogénfcorbinát 100 ml vízzel készített 50 oldatát 3 óra hosszait keverjük 60 C° hőmérsékleten, majd sósavval 4,5 pH-értökre savanyítjuk.. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk; ily módon 3,3 g 7-amino-3-(4-metilpiperazin-l-il-!tio-55 karbomltio)-metil-3-oefém-4-karbonsavat kapunk. 2,8 g sziidnon-3Hecetsavat 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 2,7 g di-60 ciklohexil-karbodiimidet adunk. Ehhez az oldathoz, amelyben a reakció folytán csapadék képződik, hozzáadjuk 3,3 g 7-amino-3-(4-metilpiperazin-l-il-tioikarboniltio)-metil-3-oefém~4--karbonsav és 2,7 g trietilamin 50 mi vízmentes 65 kloroformmal készített oldatát. 22
