158098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-amino-cefalosporánsavak szidnon- és szidnomin-származékainak előállítására 158099Eljárás 1-alkil-(vagy alkenil)-2-amino-akilpirrolidinszármazékok előállítására
41 158098 42 tékre állitjuk és 10—10 ml etilacetátM kétszer mossuk. A vizes réteget ezután 10%-os sósavoldattal 2,0 pH-értékre állítjuk, előbb 30 ml, majd négyszer 20—20 ml etilaoetáttal extraháijuk. A kapott szerves oldószeres kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátóurnkloridöldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd az etilacetátot csökkenitertít nyomás alatt elpárologtatjuk. A kapott maradékot éterrel mossuk, majd acetonból átkristályosítjuk. Ily módon 0,43 g 7-(szidnon-3-aoe!tamido)-3-(l-Hmetil-lH-tatrazol-S-il-üoíiniE^iiy-S-oefém^^kiarbonsavat Ikapunik, amely 136—187 C°-on bomlás köziben olvad; hozam 15%. Elemzési adatok: a C14 H 14 N 8 0 6 S2 képlet alapján számított értékek: C 37,00%, H 3,11%, N 24,66%, S 14,11%; talált értékek: C 37,06%, H 3,21%, N 24,64%, S 13,97%. UV színkép (95%,-os etanolban) Kax 284—285 m/x E f£m 293 72. példa: 14,2 g 7-(D-5-^amiinoadipinamido)-cefalosporánsav-nátriumsóit és 6,9 g 2-metil~l,3,4-oxadiazol -5-tiol-káliumsót 100 ml vízben oldunk és az oldat pH-értékét 12 ml 10%-os ecetsavval 6,0-ra állítjuk, majid az elegyet 60 C° hőmérsékleten 6,5 óra hosszat keverjük. A rsakcióelegyet át állni hagyjuk. A 'képződött olajos terméket 500 ml aoetonrual eldörzsöljük, majd szűréssel ezután 100Ö ml acétonraal elegyítjük és éjjelen elkülönítjük és 300 ml acetomnal mossuk. Ily módon 14,2 g por .alakú 7-f(D-5-aminoadipinamiido)-3-(2-im! 0til-l,3,4-oxadiazal-5-iil-tiometil)-3-cefém-4-karboinisav-nátriuins ót kapunk, amely 145—160 C°-on bomlás közben olvad. UV színkép (vízben) lmax 262—266 m/x E i"cm 160—ISO Ezt a terméket a 71. példában leírt módon tovább kezelve 7-amino-3-(2-metil-l,3,4-oxadiazol-5-il-tiomatil)-3-cef ém-4-ikarbonsavat kapunk, amely 175 C°-on bomlás közben olvad. 1,0 g feníti terméket és 12 g tri-(2-hidroxietil)-amint 30 ml triklórmetánban oldunk és az oldathoz hozzáadjuk 0,85 g szidnon-3-ecetsav és 0,9 g diciklöhexil^karbodiimid 20 ml absz. tetrahidrofuránnal 30 perces keveréssel készített oldatát. Az elegyet azután a 71. példában leírt módon kezeljük tovább és így 0,15 g 7-(szidnon-3-acetamido)-3-(2-<meitil-l ,3,4-oxadiazol-5-iljtiometil)-3-cefém-4-karbonsavat kapunk, amely 196 C°-on bomlás közben olvad; hozam 12%. UV színkép (foszfátpuffer, pH = 6,4) Kax 277 ml/t E í 0/ ° m 328 73. példa: 14,2 g 7-(D-5-aminoadip, in.amidO)-cefalosporánsav-nátriumsót és 4,75 g 2~metil-l,3,4-itiadiazal-5 -S^tiolt 150 ml vízben oldunk és az oldatot a 71. példában leírt módon kezeljük tovább. Ily módon 15,1 g 7-(D-5-aimiiinoadipinamddo)-3-(2-!metíl-l,3,4-tiadiazol-5-il-fbioi mietil)-3-cefém-4-k/arboinsav-nátriuimsót ikapunk, amely 204—206 C°-on 10 bomlás közben olvad. 5,0 g fenti terméket 20 ml hangyasavban oldunk ós az oldathoz hűtés közben 40 ml miitrometánt adunk. Az elegyet —10 C° hőmérsékleten élénken keverjük, majd 8 perc iaJiatt hoz-15 záadjuk 1,58 g mtrozil-iklorid 10 mil nitrometánnal készített oldatát és az elegyet —5 C° hőmérsékleten további 8 percig keverjük. A kapott oldatot a 71. példában leírt módon kezeljük tovább és így 1,36 g 7^amino~3-(2-me-20 til-1,3,4-tiadiazöl-5^il-tiometil)-3-eef em-4-karbon~ savat Ikapunik, amely 175 C°-on bomlás közben Olvad. UV szírikép (foszfátpuffer, pH = 6,4) 25 K.ax 273 m/t E í°cm 350—360 ; a) 960 mg szidnon-3-ecetsav 15 ml 2:1 arányú acetomtril-itetrahidrofurán-eleggyel készített oldatához 1,03 g dioiklohexil-karbodiimidet S0 adunk. Az elegyet jeges vízzel hűtve 30 percig keverjük, majd hozzáadjuk 1,1 g 7-amdnö-3-(2--mietil-l,3,4-tiadiazOl-5-il-tiometiil)-3-Cefé!m-4--fcaribonsav és 1,01 g trietilamin 10 ml difclórmetánnal készített oldatát, majd az, elegyet to-35 vábbi jeges-vizes hűtés mellett 5,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároljük, a maradékként kapott fcondenzátumot 25 •mi vízben oldjuk, 10%-os sósavoldattal 2,0 pH-értékre állítjuk, majd 300 ml 40 etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátoís kivonatot elkülönítjük, 20 ml telített vizes nátriumkloríddal mossulk, vízmen.tes nátriumszulfáton szárítjuk, majd csökfceri-45 tett nyomás alatt bepároljük. A maradékot éterrel mosva 800 mg por alakú 7-(szddnon-3-acetamido)-3-(2-imetiil-l ,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-3--cefém-4-karbonsavat kapunk, amely 173—176 C°on bomlás közben olvad; hozam 43%. 50 UV színkép (foszfátpuffer, pH = 6,4) lmax 282 mM E í 0/ ^ m 328 b) 1,0 g szidnon-3-eeetsavat 10 ml tetráhidro-55 furánban oldunk és az oldathoz 1,0 g diciklohexil-kairbodiimidet adunk. Az elegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk és a maradékot 1,1 g 7-.amino-3-(2^metil-l ,3,4^tiadiazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-ibarb>onsav és 1,01 g trietilamin 60 10 ml diklármetánnal készített oldatával kezeljük. A kapott oldatot jeges vízzel történő hűtés közben 7 óra hosszat keverjük, majd a 73. példa a) bekezdésében leírt módon dolgozzuk fel tovább; Ily módon 680 mg mennyiségben feap-65 juk ugyanazt a (terméket. 21
