158098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-amino-cefalosporánsavak szidnon- és szidnomin-származékainak előállítására 158099Eljárás 1-alkil-(vagy alkenil)-2-amino-akilpirrolidinszármazékok előállítására
158098 39 40 majd az így kapott szerves oldószeres réteget elkülönítjük, vizes nátriumkJorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáiton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként olajszerű ainyagoit kapunk, ezt éterrel (kezelve por alakú termék képződik. Ezt a por alakú terméket 20 ml acatonban oldjuk 365 mg náMum^^etMiexanoát hozzáadásával. Az aceton ledesztállálása után maradékként olajszerű terméket kapunk, amely éterrel kezelve por alakúvá válik; ily módon 240 mg por alakú 7-(4Jklórszidnoi n-3-íaoetamido)-oefalosporánsav-nátriumsát kapunk; hozam 22%. UV színkép (vízben) ^max 263 «l/l E ! cm ^max 306 mii. E 1 c rn 68. példa: 175 109 2,0 g 7-(iszidnon-3^acataimido)-cefalospoiránsav^nátriumsót feloldunk 40 ml 6,4 pH-értékű foszfátpuff erben. Az oldathoz 780 mg 2-etil-l,3,4--tiadiazol-5-tiolt adunk. A kapott oldatot 60 C° hőmérsékleten 6 óra hosszait keverjük, majd 300 ml etil'aoetáttal extraháljuk. A raakcióelegyet ezután 10%-os sósavoldattal exitraháljuk. A raaikeióeiegyet ezután 10%-os sósavoldattal 2,0 pH-értékre állítjuk, az etilacetátos kivonatot elkülönítjük, 20 ml telített nátriumkloridoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomás 'alatt bepároljuk. Ily módon 1,13 g fehér kristályos por alakú terméket kapunk, amely 174—175 C°-on bomlás közben olvad. Ezt a nyers terméket azután acetonból átkristályosítjuk; tűkristálydk alakjában fcapjulk a 7-(szidnon~3^aoetamido)-3-(2-atil-l,3,44;iad!Íazol-5-:iJl-tiametil)-3-oef ém-4-ikarbansavat, amely 187—188 C°-on bomlás közben olvad; hozam 95%. UV színikép (foszifátpuffar, pH = 6,4) 1-max 279 im/i E { 1% 07Q cm öl ° 69. példa: A 68. példában leírthoz hasonlóan eljárva, a megfelelő szidnon-oefalosporin-vegyületből és a kívánt termáknak megfelelő heterociklusos tiolból kiindulva az alábbi hasonló vegyületeket állíthatjuk elő (60 'C°-on 5—6 órás reakcióval): a) 7-(szidnon-3-acetamido)-3-(2-pl ropil-l ,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-3-oefém-4jkarbonsav, op.: 167—169 C° (boml.).; hozam 69%. UV színkép (foszfátpuffer, pH = 6,4) lmax 280 m/i EÍ 0/ ^ m 347 b) 7-(szidnon-3^acetamido)-3-(2-üzopropil-l ,3,4--ltiadiazal-5-il)-'tiomietil-3-oefőm-4-J kairbonsav, óp.: 157—158 C° (boml.); hozam 62%. UV színkép (6,4 pH-értékű pufferoldatban) 70. példa: nax 279 m/j, E i i% 322 A 65. példában leírthoz hasonló módon eljárva, a szidnon-cefalosporin vegyületből és a 5 megfelelő heterociklusos tiolból kiindulva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet: 7-(saidnon-3-aoetamido)-3-(l-iétil^lH^tetrazol-5-il—tiometü)-3-oefém-4-Jkiarbonsav, op.: 132— 10 135 C° (boml.); hozam 78%. « 71. példa: 14,2 g 7-(D-5-aminoaáipinamádo)-cefalosporán-15 sav-nátriumsó és 5,22 g l-meitil-lH-.tetrazöl-5--tiol 100 ml vízzel készített oldatát 5%,-os vizes nátriumhidrogénkarbanátoldaittal 5,5 pH-órtékre állítjuk be, majd az oldatot 60 C° hőmérsékleten 6,5 óra hosszat keverjük. 1000 ml aceton 20 hozzáadása után a reaikcióelegyet éjjelen át állni hagyjuk; olajszerű csapadék képződik, ezt elkülönítjük, 500 ml aeatonnal mossuk, majd a kapott szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és 300 ml acetonnal mossuk. Ily módon 14,1 g 25 por alakú 7-(D-5-4aminoadipinamido)-3-(lHmati]-lH-tetrazol-2^il-tiiometiil)-3-cefém-4-fcarbonsav-nátriumsót kapunk. A kapott por alakú termék 3,0 g-ját 20 ml jéggel hűtött hangyasaviban oldjuk. Az oldat-30 hoz 20 ml acetonitrilt adunk, laz elegyet —12 C° hőmérsékletre hűtjük, majd 0,78 g nitrozilklorid 6 ml aoetoni:triillel készített oldatával kezeljük, amelyet élénk keverés közben 7 perc alatt adunk hozzá. A kapott oldatot —8 C° hő-35 mérsékleten további 8 percig keverjük, majd az elegyet 400 ml metanolba öntjük és 10 percig tovább keverjük. Az elegyet 0,8 ml tömény ammóniumhidroxidoldat hozzáadásával 4,0 pH-értékre állítjuk, 40 amikoris .kristályos itermék válik ki, ezt szűréssel elkülönítjük,, majd metanollal, azután pedig éterrel mossuk. Ily imódon 0,459 g 7^amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-54íl-tioinetil)-3-cefém-4--karbonsavat kapunk, amely 175 C°-on bomlás 45 közben olvad. UV színkép (foszfátpuffer, pH = 6,4) lmayi 211 m/i E í°c ° m 250—280 50 1,3 g szidnon-3-eoetsavait 40 ml absz. tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 1,8 g diciklohexil-fcairbodiimidet adunk. Az elegyet hűtés közben 30 percig keverjük, a levált terméket szűréssel elkülönítjük, tmajd 8 iml diklór-55 metán és 8 ml aoetonitril elegyében szuszpendáljuk. A jéggel hűtött elegyhez azután cseppenkint hozzáadjuk 2,0 g 7^amino-3-(l-metil--lH-tetrazol-5HÍl^tiom!etil)-3-o6fém-4-'karbo, nsa,v és 1,8 g trietdlamdn 20 ml diklórmetánnal ké-60 szított oldatát. Az elegyet jég és víz elegyéveV hűtve 2 óra hosszat keverjük, majd a keverést szolbahőfokon további 3 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet azután leszűrjük és a szűredéket 50—50 ml vízzel kétszer extraháljuk. Az 65 egyesített vizes kivonatot sósavval 4,0 pH-ér-20
