158098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-amino-cefalosporánsavak szidnon- és szidnomin-származékainak előállítására 158099Eljárás 1-alkil-(vagy alkenil)-2-amino-akilpirrolidinszármazékok előállítására
37 158098 38 amidoJ-S-íl^metiltetmzöl-S-ilJ-táoanetil-S-oefém-4-)karbansav 186—187 C°-on bomlás közben olvad; hozam 13%. UV színkép (95%^os etanolban) 2max 284—285 má/i E I°'^m 293 MGK(y/anl) E. coll 10, Staph, aureus 1 A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő a szMnon-cefalosparin^vegyületekből és a megfelelő heterociklusos tioldkfoól az alábbi vegyületek is: a) 7-(szddnon-3^aoetamido)-3-(l,3-tiazol-2-il-tiometiil)-3-oefém-4^karbonsav, op. 92-—95 C° (boml.); hozam 3%UV színkép (foszfátpuffer, pH = 6,4) ima x 288 mp. E í°ém 276,8 MGK (y/nü) E.ooli 10, Staph, aureus 1 b) 7-(szidnon-3-<acetamido)-3-(4-<metil-l,3-tiazol-2-il-<tiioime!til)-3-cefém-4-ikiarbonsiav, op.: 192 C° (boml.); hozam 14%. UV színkép (foszfátpuffer,. pH — 6,4) Kax 282,5 m/i, E Í°L 357,9 MGK (y/ml) E. coli 10, Staph, aureus 0,5 63. példa: 2,1 g 7-(szidnon-3Haieetamiido)-oefalosporánsav--nátriumsót feloldunk 0,6 g 4-markaptopiridin 20 ml vízzel készített oldatában. A kapott oldatot híg nátriumhidroxidoldattal 7,0 pH-értélkre állítjuk be, majd 7 óra hosszat 60 C° hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, olajszerű maradékot kapunk és ehhez acetont adunk. A kapott termieket szűréssel elkülönítjük, vízben oldjuk és sósavval megsavanyítjuk, amikords csapadék képződik. Ezt elkülönítjük, vízzel kezeljük és az így kapott amorf terméket 50%-os tetrahidrofuránból átkristályosítjuk. Ily módon 7-(szidnon-3-acetamido)-3--(4-piridil-tiometiI)-3-oefém-4Hkarbonsavait kapuink (termékként; hozam 1%. 64. példa: 2,0 g 7-(szidnan->3-»oetamido)-cefalosporánisav-nátriumsót és 600 mg 2-merkaptopiridin 30 mil vízzel készített oldatát 6 óra hosszat 60 C° hőmérsékleten tartjuk. A kapott reakcióeilegyet azután 4,0 pH-értékre állítjulk és éterrel extraháljuk. A vizes réteget elkülönítjük, etilacetáttal extraháljuk, majd a szerves oldószer réteget elkülönítve vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk szárazra. A kapott maradékot éterrel eldörzsöljük; az így kapott 7-(szidnon-3-^aceltamido)-3-(2-piridil-tiometil)-3-cefén-4-karbonsav 142—148 C°^on bomlás közben olvad, hozam 3%. UV színkép (foszfátpuffer, pH = 6,4) Imax 254,5 m/x Eß m 240 lmax 286 m,d E í'cm 248 65. példa: 4,0 g 7-(szidnon-3-acetaimido)^cefalosporánsav-nátriumsót 60 ml 6,4 pH-nórtékű foszfátpuffer-5 ben oldunk és az oldathoz 1,6 g lnizopropil-lH-4seitrazol-5-tiolt adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 60 C° hőmérsékletre hevítjük, ezen a hőfokon további 5,5 óira hosszait keverjük, majd éjjelen át állni hagyjuk. Az így ka-10 pott reakcióelegyeit 150 iml éterrel mossuk, miajd 10%HOS vizes sósavoldaittal 4,0 pH-órtákre állítjuk. A vizes réteget elkülönítjük, 10%-os sósavval tovább savanyítjuk és 300 ml etilacatá'ttal extraháljuk. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük, 20 ml telített vizes nátriumkloiridoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként 3,4 g nyers 7-(szidnon-3-iaioe, ta i mido)-3-(l-izopiropil-lH-iteitrazo!l-5-d';l-tiomietil)-3-cefém-4-kiarbonsavat 20 kapunk. E nyers termék 480 mg-ját 5 ml acetanban oldjuk. Az oldathoz 181 mg diciklohexilamint adunk; ily módon tűkristályok alakjában kapjuk a fenti sav diciklohexiliaimjn^sóját, amely 163—166 C°-on olvad. 25 UV színikép (95%-os etanolban) lmax 281 m/x E f^ m 171. 66. példa: A 65. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de kiindulóanyagként a 7-(szidnon-3-aeetamido)-cefialospiránsav-nátriumsó mellett 1-me^ til-imidazol-2-4ialt alkalmazva (60 C°-on, 5 35 órás reakcióval) kapjuk a 7-(szidnon-3-acetaimido)-3-(l-met:il-Í!midazol-2-il-tiiOl metiil)-^3-ceféni--4-. -»karbonsavat, amely 155—160 C°-on olvad; hozam 10%. 40 UV színikép (foszfátpuffer, pH = 6,4) Kax 280 m/x Efcm 212 67. példa: 45 4,0 g 4Hklórszidnoin-3-ecetsav 200 ml absz. tetrahidrofuránnal készített oldatához 2,7 g trietilamint adunk. Az oldatot —25 C° alatti hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőfokon 2,7 g pivaloilkloriddt adunk hozzá, majd az elegyet 30 50 percig keverjük. Az így kapott oldathoz •—10 C° alatti hőmérsékleten, 20 perc alatt hozzáadjuk 6,1 g 7-amino-cefalosporánsav 200 ml absz. kloroformmal, 2,7 g trietilamin hozzáadásával készített szusz-55 penzióját. A kapott oldatot —15 C° hőmérsékleten 1 óra hosszat, majd 0—5 C° hőmérsékleten további 1 óra hosszat, végül pedig szobahőfokon még 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 60 ezután vákuumban bepároljuk; olajszerű maradékot kapunk, ezt 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal kezeljük. Az oldatot leszűrjük, a szűrletet éternél mossuk, majd 10%-os sósavoldattal 1,0—2,0 pH-értéfcre állítjuk. A vi-65 zes fázist elkülönítjük, etilacetáttal extraháljuk, 19
