158098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-amino-cefalosporánsavak szidnon- és szidnomin-származékainak előállítására 158099Eljárás 1-alkil-(vagy alkenil)-2-amino-akilpirrolidinszármazékok előállítására
23 158098 24 órán keresztül 60 C°-on kevertetjük. A reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, pH-ját híg sósavval 2—3 közé állítjuk és etilacetátttal extraháljuk. A vizes réteget kloroformimal kirázzuk és.a keletkező vizes fázist elváliasztjuk, pH-ját nátriumhiidrogérikarbonát vizes oldatával 6,0-ra állítjuk, vákuumban besűrítjük, majd acetonos kezelés után 1,45 g por alakú terméket kapunk. 1,0 g port 15 ml vízben oldunk és Dowex^—1 (x8) (acetát-forma) oszlopon eluáljuk. Az eluátumoit vákuumban besűrítjük és aoetonmal, majd 95%-os etanoUal kezeljük. 310 mg por alakú terméket kapunk. Kb. 100 mg port további frakcionált kicsapásnak vetünk alá, s ily módon kb. 20 mg nyers kristályos dinátrium 7-(szidnon^3-acetamido)-3-p^szulfoaniliino'matil-3-cefém-4-karboxiláitot kapunk, op.: 265—270 Cü (bomlás). UV (foszfátpuffer, pH = 6,4) . lmax 269 m/i E X'lm 330 MGK (y/ml) E. coli 40, Staph, aureus' 10. 36, példa: Szidnonszármazékokból és aromás aminokból kiindulva a 35. példában leírtakhoz hasonló módon az alábbi vegyületek állíthatók elő (60 £°-on 5 órai reakcióidővel): a) 7-(szädnom-3-<aoe ifraimido)-3-p-karboxianilinome(til-3-oefém-4-karbonsav. Op.: 270 C° (bomlás); hozam 4%. UV (foszfáitpuffer, pH = 8,0) lmax 256 m/t Ej,TM 375 Kax 288 rn/i E|o^m 375 MGK (y/ml) E. coli 40, Staph, aureus 10. b) 7-(szidnon-3-!acetamido)-3-p-nitroanilinometil-3-cefém-4^karbonsav; hozam 16%. UV (2% dimetilformamidban) lmax 322—324 mp E ^m 415 MGK (y/ml) E. coli 40, Staph, aureus 10. c) 7-(szidnan-3Hacetaimido)-3-(3-nitro)-naftilaminometiI-3-oefém-4-karbonsav. Op.: 170—175 C° (bomlás); hoziam 6%. UV (foszfátpuffer, pH = 6,4) Kax 287 m/x E^m 270 MGK (y/ml) E. coli 40, Staph, aureus 2. 37. példa: 20 ml 750 /(ros aceton-víz elegyben 500 mg 1-p-klórfenil-lH-4)etrazsol-5-tiolt és 20 mg nátriumhidrogénkarbonátot oldunk, ezt 800 mg 7-(szidnan-3-aoetamido)-cefalosporánsav és 170 mg nátriumhidrogénkarbonát 8 ml vízzel képezett oldatához adjuk. A kapott oldatot 6 órán keresztül keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az aceitont eltávolítjuk. A kapott folyadék pH-ját 5%-os sósavval 4,0-ra állítjuk, majd éterrel kezeljük. A vizes réteget éterrel mossuk, pH-ját sósavval 2,0-re állítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extralktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson batöményítjük. A maradékát éterrel kezeljük, 5 és így 105 mg 7-(szidnan-3jaoetamido)-3-(2-p--klór-fenilJ-lH-tetrazol-S-ilJ-tiometil-S-cefém-karborasavat kapunk. Op.: 123—128 C° (bomlás). UV i(0,2%ros vizes nátriumhidrogénkairbonát 10 oldatban) lmax 273 ím-, E Hm 262 MGK (y/ml) E. coli 5, Staph, aureus 2,5. 38. példa: 15 Szidnonszármazéikokból és a megfelelő nukleofil reagensekből kiindulva a 37. példában leírtaikkal analóg módon az alábbi vegyületek állíthatók elő: 20 a) 7-(szidnon-3-acetamddo)-3-(l-fenil-lH-j tetrazol-5-il)-Jtiometil-3-cefém-4-karbonsav (60 C°-on 2,5 órás, majd szobahőmérsékleten V2 órás reakcióval). Op.: 194 C° (bomlás); hozam 12%. 25 UV (20%,-os tetraihidrofuránban) ^•max 272 <m/i E1 'c ' m 323 MGK (y/ml) E. coli 20, Staph, aureus 2,5. b) 7-(szidinon-3-^aoetamido)-3-(s-triazolo [4,3-a] -30 pimd-3HÍl)^iametil-3-ceféim-4 J karboinsav (60 C°on 6 órás reakcióval). Op.: 92—95 C° (bomlás); hozam 5%, UV (0,2%-ios vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban) 35 l max 237 mp. Ei'L 290 lmax 281 mju El<! j m 249 39. példa: 40 1,0 g 7-(szidnon-3-aiceta!mido)-eeíalosporánsavat és 220 mg inátriumhidrogénkarbonátat 10 ml vízben oldunk és 600 mg 2-metil-s-triazol-5-tiol és 440 mg náítriumhidroigénkarbonát 10 ml víz-45 zel képezett oldatához adjuk. A kapott oldatot 5 órán át 60 C°-on reagáltatjuk, pH-ját híg sósavval 2,0-ra állítjuk, majd éterrel extraháljuk. A vizes réteget ezután etilacetáttaJ kezeljük. Az etilacetátos réteget vízzel mossuk, nát-50 riumszulfát felett szárítjuk, vákuumban besűrítjük és éterrel kezeljük. A kapott maradékot kevés lacetonbain oldjuk és éterrel kezeljük, 100—110 C°-on (bomlás) olvadó 7-(szidnon-3--acetamiido)-3-(2^metil-s-triazol-5^il)-'tiometil-3-55 -cefóm-4-karbonsavat kapunk; hozam 15%. UV (foszfátpuffer, pH = 6,4) lmax 276 mp E Í°L 250 MGK (y/ml) E. coli .10, Staph, aureus 1. 60 40. példa: 10 ml vízben 800 mg 2-jmetil-l,3,4-oxadiazol-5-tiolt, 575 mg nátriumhidrogénkarbonátot és 2,0 g nátrium-(7-szidnon-3-acetamido)-cefalospo-65 ranátot oldunk. Az oldatot 7 órán- keresztül 12
