158094. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-aralkiloxi-benzamidok előállítására
158094 4 C°-on állni hagyjuk, majd iaz elegyhez 185 ml vizet adunk és a metiletilfcetont ledesztilláljúk. A kapott oldatot 3 g szénnel szűrjük. A bábázist ammóniával kicsapjuk és metilénkloriddai exteaháljuk. A szerves réteget káliumkanbonáton szárítjuk. A metilénkloridot vízfürdőn vákuumban ledesztilláljuk. 40 g N-H(dietilíaminoetil)-2-fenetiloxi-3,5-diklór-henzamidot kapunk, termelés: 78,7%, A fenti termék citrátját úgy állítjuk elő, hogy 25 g (0,1 mól+10% fölösleg) citromsavat 200 ml izopropanölban forrón oldunk, és az oldatot 40 g bázis 80 ml izopropanollal képezett oldatához adjuk. Az elegyet éjszakán át 4 C°-on állni hagyjuk, miközben a cifrát kikristályosodik. A terméket melegítés nélkül szárítjuk, jéghideg izopropanollal mossuk, majd szárítjuk. 50 g N-)(dietilaminoe)til)-2-<fenetiloxi-3,i5-diklóirbenzamíid-citrátot kapunk, Termelés: 85%. Op.: 87 C°. Kísérleti úton meghatároztuk a helyettesített 2-arilalkiloxi-ibenzamidok gyógyászati hatását. A patkányokon és egereken meghatározott, 50%-ban halált okozó dózis (LD50) értékét a következő táblázatokban tüntetjük fel. Ezek az értékek a gyógyászati felahsználás szempontjából megfelelőek. Vegyület* LD50 mg/kg per os Vegyület* LD50 mg/kg i. v. egér patkány N-<(dietilaminoetil)-2-foenziloxi--4^am:ino-5-klórbenzamid 6,4 N-(dietilaimíinoetíl)-2-benziloxi-3,5-dikláribenzamiid 15 14,5 N-(morfolinoétil)-2-benziloxi-4--am:mo-5-klárbenzamid 37 N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-2--benzilox:i-3,5-^di:k:ló;r!benz,amid 12 13,5 Vegyület* LD50 mg/kg i. p. N-(dietilaminoetil)-2-benziloxi-4-amino-5-klórbenzamid 41,9 N-(dietilamiinoetil)-2-j benziloxi-3,5-diMórbenzamid 96 N-(morfolmoetil)-2-benzik>xi-4-^amino-5-klómbenzamid >150 N-(l^etil-2-pirrolidilmetil)-2--ibenziloxi-3,5-diklórhenzamid 108 10 15 20 N-(dietilaminoetil)-2-íbenziloxii4-amino-5-klórbenzamid N-(dietilamJnoetil)-2-foenziloxi-3,5-Hdiklórbenzamid N-(mqrfolinoetil)-<2-benziloxi-4-^amino-5j klórbenzamid N-(l-<etil-2-pirrolidilmetil)-2--benziiloxi-3,5-difclórbenzamid 220 640 1,5 576 *A vegyületeket bázis formájában alkalmaztuk. A találmány szerint előállított ibenzamidok helyi érzéstelenítő hatását a következőkben ismertetésre kerülő különböző kísérletekkel mutattuk ki. 1. A helyi felületi érzéstelenítő hatást Regnier szerint a nyúl eorneáján az oculopalpelbrális reflex megszűnésének mérésével vizsgáltuk. A kísérletekhez 10 nyúlból álló csoportot 25 használtunk fel. Az állatok szemébe 11 csepp, -a vizsgálandó anyagot tartalmazó vizes oldatot cseppentettünk, és megvizsgáltuk a cornealis anaesthesia mélységét. Az eredményeket két különböző koncentrációjú kokain hidroklorid 30 vizes oldattal hasonlítottuk össze. A vizsgálatokat hetenként összehasonlító kísérletekkel megismételtük. A kísérletek eredményeit az alábbi táblázatban foglaljuk össze. Az állatok corneáját durva 3P szőrszállal szurkáltuk. Az anaesthesia fokát az óránkénti szúrások számával jellemezzük, amelyre még az állat nem reagál. Az lSOO^as szám 60 percen át tartó teljes anaesthesiának felel meg. A 13-as értéknél anaesthesia nem 40 következik be. 45 Anyag Kon- Óráncent- szúrások ráció, % átlagos száma Kokain 0,5 676 50 N-(dietilaminoetil)-2-benziloxi-3,5-d:iklórbenzamid 0,02 493 Kokain 0,25 245 Vegyület* LD50 mg/kg s. c. N-(dietilamíinoetil)^2-'benziloxi-4-amino-5-klóirbenzarnid 50 N-(dietilaminoetil)-2-ibenziloxi-3,5-diklórlbeinzamid 186 N-(morfolinoetil)-2-benziloxi-4-^amino-5-klórbenzam:id >150 N-(l-etil-2-pirrolidilrnetil)-2--benziloxi-3,5-diklőinbenzamid 376 55 Kokain 0,5 588 N-(l-etil-2-pirrolidilme,til)-2--benziloxi-3,5-diiklórbenzarnid 0,5 1017 60 Kokain 1 986 Az eredményekből megállapítható a két vizsgált vegyület kokainra vonatkoztatott helyi érzéstelenítő hatása. 65 3
