158029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

158029 3 4 Az alkalmazott indol-2-karboxainid^származékok ugyancsak új anyagok, amelyeket indol-2--karbonsavszármazékok amidálásával kvantitatív termeléssel állíthatunk elő. Továbbá az indol-2-karbonsavszármazékok is új anyagok, amelyek pl. benzoldiazaniumvegyületek és a-benzil-yS-ketosavészter-származékok ciklizációja útján állíthatóik elő. Az ismertetett reakciók könnyen végbemennek, és a kívánt termékek nagy termeléssel keletkeznek, így ezek az eljárások a gyakorlatban nagyon előnyösek. A találmány egyik Célkitűzése új eljárás biztosítása az (I) általános képletű benzodiazepinszármazékok előállítására. A találmány további célkitűzése új eljárás benzodiazepiin-származékok sóinak előállítására, az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok ásványi savakkal, mint sósavval, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, vagy szerves savakkal, mint maleinsavval, fumársavval, borostyánkősavval, hangyasavyal vagy ecetsavval végrehajtott kezelése útján. A találmány célkitűzése mellett továbbá szerepel eljárás új indol-származékok előállítására. A találmány egyéb célkitűzései a leírásból nyilvánvalóvá válnak. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű benzodiazepin-származékök előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 2-iaminornetilindol-származékot vagy sóját oxidálószerrel reagáltatj uk. A találmány tárgya továbbá eljárás az (T) általános képletű benzodiazepin-szártmazékok sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 2-aminametilindolszármazékot vagy sóját oxidálószerrel kezelve (I) általános képletű benzodiazepin^származékká alakítjuk, és a kapott (I) általános képletű benzodiazepin-származékot ásványi savakkal, mint sósavval, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, vagy szerves savaikkal, amint maleinsavval, fumársavval, borostyánkősavval, hangyasavval vagy ecetsavval reagáltatjuk. A leírásban foglaltaik szerint ezen kívül új fenilhidrazon-származékokat és benzodiazoniumszármazékoikat állítunk elő. Az ismertetésre kerülő technológiák szerint új Midoliszármazékokat, azaz új 2-aiminoimetilindol-származékokat, mdol-2-ka;rbond!

tril-«zármazékokat, indol-2-karboxamid-származékokat 6s indol^karbonsavszármazékokait állítunk elő. A benzodiazepin-származékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű 2Haíminometilindol-szár.mazékokat, vagy azok sóit megfelelő oxidálószerrel, pl. ózonnal, hidrogénperoxiddal, persavakkal (pl. perhangyasavval, perecetsavval vagy perbenzoesavval), krómsavval vagy káliumpermanganáttal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárásban felhasználható oxddálászereket azonban nem korlátozzuk a fenti, példaként felsorolt anyagokra. A reakció szobahőmérsékleten általában köinynyen végbemegy, néhány esetben azonban magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékletek alkalmazásával jobb eredményeket kapunk. Az oxidálószerek közül a krómsav különösen előnyösnek bizonyult. A reakciót célszerűen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer az alkalmazott oxidálószertől függően változik, és víz, aceton, széntetraklorid, ecetsav, kénsav, vagy bármely olyan egyéb oldószer lehet, amely lényegében a komponensek egyikével sem reagál. Az oldószert sztöchioimetrikus, vagy annál nagyobb mennyiségben alkalmazzuk. A reakció hőmérséklete a felhasznált oxidálószertől függ". Ha az oxidációt ecetsav jelenlétében kromsavval végezzük, célszerűen a sztöchiometrikus mennyiség 2—3-szorosának megfelelő mennyiségű krómsavat alkalmazunk, és a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A 2-^am.ino-metilindol-származékot vágy ennek sóját: pl hidrokloridját, hidrobroniidját, szulfátját, nitrátját, acetátját oldószerben oldjuk, vagy szuszpendáljuk, és keverés közben oxidáló katalizátort adunk hozzá. A reakció általában 24 óra alatt végbemegy. A kívánt benzodiazepin-származíékot semlegesítés után végrehajtott extrahációval, vagy semlegesítés nélkül, szárazra párolással nyers formában választhatjuk el a reafecióelegyből. A terméket a továbbiakban kívánt esetben valamely megfelelő oldószerből, mint pl. etanoiból, izopropanolból vagy hasonlókból átkristályosítva tisztíthatjuk. A találmány szerint pl. az alábbi benzodiazepin-származékokat állíthatjuk elő: 5-f enil-1,3-dühidro^2H-l ,44>enzodiazepin^2Hon, 5-í enil-6-klór-l ,,3-dihidro-2HHl ,4--benzodiazepin^2-on, 5-f enil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, 5-ienil-8-4klór^l ,3^dihidro-2HHl ,4--benzodiazepin-2-on, 5-fenü-'94dórHl ,3-dlhidro-i2H-il ,4-•j

benzodiazepinH2-on, 5-if enil-7-brómHl ,,3-dihid]rio-2;H-4 ,4--ben zodiazepin-2-on, l.-metil-5-f enn-7-klór-a ,3-dihidro-;2H-l,4--benzodiazepin^2-on, 1 -imetiH5-ifienil-7-.br

óm-^1 ^dihidro-zH-l ,4--benzodiiiazepin-2-on, l-etil-5-f enil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l ,4^benzodiazepi:n-2-on, l-propil-5-fenil-7J

klór-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiaxepin^-on l-ciklopropilmetil-5-f enil-1,3-dihidiro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-ciklopropilmetil-5-fenil-6-klór-l,3-dihidro-2H-4,4-lbenzodiazepin-2-on, 1 -ciklopropilmetil~5-f enil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-1 ,4-lbenzodiazepin-2-on, 1 -ciklopentilmetil-5-f anil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-1,4-ibenzodiazepin-i2-on, l-cMopropiImetil-5-fenil-8-Mór-l ,3-dihidro-2H-1,4-lbenzodiiazepin-2-on, 10 15 20 25 30 o5 40 45 50 55 60 2