158029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
158029 5 6 l-cifclopropilmetil-^5-"fanil-9-^klór-l,3-dihidro-2H-il,4-toenzodiazepin-i2-oii, il-cJÍklopropilmetÜ.-5-fenil-7-brám-l,3-dihídro^2H^l,4-,benzodiazepin-:2-on, 1 -ciklobutilrnetil-5-f©nil-7-íkiór-l, 3-dihidro-2H-d,4-benzodiazepin-2-on, l-dklopentilmetil-^S-ifenil^ibrom-ljS-dihidro-2H-il,4^benzodiazepin-2-on, l-cifclohexilmetil-5-fenil-7-klór-l,3-dihidrG-2H-l,4-benzodiazepin^2-on. A találmány szerint előállított (I) általános képletű benzodiazepin-származékok sóit az (I) képletű vegyületek és savak megfelelő oldószerbein végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. A sókat azoniban szokásos módszerekkel magából a reakcióelegyből is előállíthatjuk. Az eljárás kiindulási anyagaként alkalmazott (II) általános képletű 2^aiminomet;ilindol-származékok új vegyületek. Ezek a vegyületek pl. a következő eljárással könnyen előállíthatók. A (II) általános képletű 2-aminometilindolszármazékok előállítását pl. a következő módon végezzük: A (II) általános képletű 2-aminometilindolszármazókok előállításának első lépésében valamely (V) általános képletű fenilhidrazon-származékot — ahol R| és R2 jelentése a fent megadott, és R3 hidrogénatomot, 1—4 szénatomszámú alkil- vagy benzil-osoportot jelent — áll) tunk elő (III) általános képletű fenil-npiraszőló» savszármazék — ahol R3 jelentése a fent megadott — és (IV) általános képletű fenilhidrazinszármazék — ahol Rí és R2 jelentése a fent megadott — vagy sójának reakciója útján. Az (V) képletű £enimidrazon-szár<miazék .könnyen képződik. A reakciót célszerűen valamely közömbös oldószer, mint rövidszénláncú alkoholok, pl. metanoL vagy etanol vagy hasonlók jelenlétében hajtjuk végre. A reakció szobahőmérsékleten is végbemegy, a reakció gyorsítása vagy teljessé tétele érdekében azonban a hőmérsékletet enyhén emelhetjük. Az eljárás szerint pl. az alábbi fenilhidrazonszármazékofcat állíthatjuk elő: fenüpirqszőlősav-fenilhidrazon, f enilpiroiszőlősav-p-klórf enilhidrazon, metil-f enilpiruvát-p-klórfenilhidrazon, etil-f emlpiruvát-p-klórfenilhidrazon, terc.butil-fenilpifuvát-p-klórfenilhidrazon, ** etil-f enilpiruvát-p-klórfenilhidrazon, metil-fenilpiruvát-N '-metil-p-klórf enilhidrazon, etil-f enilpiruvát-N' -metil-p-klórf enilhidrazon, fenilpíroszőlősav-NJ -metil-p-klórfenilhidrazon, fenilpiroszőlősav-N^etil-p-klórfenilhidrazon, feni:lpiroszőlősav-N1 -n-propil-p-klórfeniIhidrazon és fenilpiroszőlősav-N'-izopropil-p-klórfenilhidrazon. Az (V) általános képletű fenilhidrazon-származékokat — ahol R2 és R5 jelentése a fent megadott — továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (VII) általános képletű /?^ketosavészternszármazékot — ahol R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil^csoport, és R5 jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy benzil-csoport — (VIII) általános képletű benzoldiazoniumisóval — ahol Z jelentése halogénatoím. és R2 jelentése a fent megadott — reagáltatunk. Az eljárás .megvalósítása során a (VII) általános képletű /?-jketosavészteir-származékot a (VIII) általános képletű diazoiniumsóval bázis, mint pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriummetilát vagy nátriumetiiát jelenlétében megfelelő oldószerben, mint vízben, metanolban vagy etanolban reagáltatjuk. A reakció könnyen végbemegy. Minthogy a diazoniumsók nem stabil vegyületek, a reakciót előnyösen 10 C° alatti hőmérsékleten végezzük. A fentiek szerint pl. metil-fenilpiruvát-p-klórfenil-hidrazonit, etil-fenilpiruvát-p-:klórfaml4iidrazont és terc.butil-fesnilpiruvát-p-klórfenil-hidrazont állítunk elő. A második lépésben az (V) képletű fenilhidrazon-származékokat valamely oldószerben, vagy oldószerelegyben kezelve (VI) általános képletű új indol-2jkarbonsav-származékokfcá alakítjuk — ahol Rí, R2 és R3 jelentése a fent megadott. A (VI) általános képletű vegyületek könnyen képződnék. Oldószerként bármely, a reakció szempontjából közömbös anyagot, így pl. kis szénatomszámú alkanolokat, mint metanolt, etanolt, izopropanolt vagy terc.butanolt, aromás oldószereket, mint benzolt, toluolt, xilolt, szerves savakat, mint hangyásavat vagy ecetsavat, vagy egyéb szerves oldószereket, mint aoetont, kloroformot vagy ciklohexánt alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen savak, pl. ásványi savak, mint sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav vagy polifoszforsav, vagy szerves savak, mint hangyasav vagy ecetsav, vagy egyéb savas reagensek, pl. Lewis-savak, mint cinkklorid, vasklorid, alumíniuomklorid vagy bórfluorid jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót általában magasabb hőmérsékleten végezzük. Az eljárás szerint pl. az alábbi indol-2-karbonsav-származékokat állíthatjuk elő: 3-fenil-5-klór-indol-2-karbonsav, metil-3-fenil-'5-klór-indol-2-J karboxilát, etil-3-fenil-5-'klór-indol-2-ka!rboxilát, terc.butil-3-fenil-5-klór-indo!l-2-karbonsav, 3-ifenil-6-(vagy 4-)indol-2-klar!boxüát, 3-fenil-7-klór-indol-2-fcarbon5av, benzil-3-fenil-5-klór-indol-J 2-'karboxilát, etil-1 -ciklopropilmetil-3-fenil-indol-2-karboxilát, -l-ciklopropilmetil-3-fen[il-5^klór-indol-2^karbonsav, metil-l-ciklopropilmetil-3-fenil^5-klór-indol-2-karfooxilát, etil-l-cil klopropilmetil-3-fenil-5-klór-indol-2--karboxilát, terc.butil-l-ciklopropilmetil-S-fenil-S-klór-indol-2-karboxilát, benzil-l-ciklopropilmetil-3-fenil-5-klór-indol-2-karboxilát, 10 15 20 25 SO 35 40 45 50 55 60 »•
