158027. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4- 3-[4-(2-hidroxietil) piperazinil-1] propil -6-trifluormetil-4H-tieno-[2,3-b] [1,4] benzotiazin előállítására
158027 razinnal való hevítéssel szemben az új eljárás lényeges műszaki haladást jelent. Ugyanis az eddig leírt eljárások szerint előállított I képletű vegyület mindig tartalmaz különféle melléktermékeket, és ezektől nem szabadítható meg savaddiciós sói alakjában, hanem csak magas hőmérsékleten végrehajtott nagyvákuum-desztilláeióval vagy kromatogirafálással tisztítható. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással a savaddiciós só alakjában történő tisztítással azonnal melléktermékektől mentes anyaghoz jutunk, ami különösen az I képletű vegyület ipari előállítása során nagy előny, mert elhagyható a költséges és időrabló tisztítás nagyvákuumban való desztillációval, illetve kromatografálással. Azonkívül az új eljárással az említett két eljáráshoz képest jobb hozamot sikerül elérni. Az is meglepő, hogy az első reafcciólépés körülményei között az acetilosoport csaknem teljesen megmarad, viszont a második lépésben gyakorlatilag teljesen elszappanosodik, noha a két lépésben analóg körülmények (azonos értékű bázisok jelenléte) uralkodnak. A kiindulási anyagként használt l-acetil-4-(3--klórpropil)-piperazin (II képlet) például úgy állítható elő, hogy 1-acetilpiperazint savlefcötőszer, például káliumkarbonát jelenlétében alkalmas oldószerben, például acetonban l-bróm-3--klórpropáninal kondenzálunk. Azok a kiindulási anyagok, amelyek előállítását nem ismertetjük, már ismertek. A következő példában szemléltetjük az eljárás végrehajtását, anélkül, hogy a találmányt erre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteket Celsius fokókban adjuk meg. Az olvadáspontok korrigáltak. Példa 4-/3H[- (2-Hidroxietil)piperazinil-il ] propil/H6-trifluormetil-4H-tieno [2,3-b] [1,4]benzotiazin a) 633 g 6^triíluormetil-4HJtieno[2,3-b] [1,4] benzotiazinnak (op. 162—184°), 148 g finoman porított •nátriumhidroxidnak és 4200 ml toluólnak a keverékét keverés közben vízleválasztó .alkalmazásával 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt hevítjük. Ezután V2 óra alatt hozzácsepegtetjük 562 g l-aoeitil-4-(3^klórpr.opil)-pipeirazinnaik (készült a tiszta hidroikloridból) 700 ml toluollal készült oldatát, és további 15 óra hosszat viszszafolyató hűtő alatt hevítjük. Lehűtés után 2 ízben 700—700 ml vízzel mossuk a reakcióelegyet, majd 370 g borkősavnak 2000 ml vízzel készült oldatával extraháltjuk a realkcióelegyet. A borkősawas kivonatot 7Ü0 nil toluollal mossuk, 610 iml tömény nátrium-thidroxid^oMaittal meglúgosítjuk, és 2700 ml toluollal extrathiáljuk. A toluolos oldatot i2 íziben 16 g borkősavnak 1500 ml vízzel készült oldatával, majd 600 ml 5 vízzel mossuk, és ibepároljuk. A visszamaradt nyers 4-J[:3-!(4-a!eetilpiperaziniHl )propil] -6-trifluörmetil-4H-tieno(2,3-ib] [il,4]ibenzoti.az.int közvetlenül földolgozzuk. Hozam 80%. b) 805 g 4-[3-(4-acetilpiperazinií-l)-p,ropil]6-trif luormetil-4H-tieno [2.3-] [1,4]benzotiazint el-szappanosítás céljából 5d /2 óra hosszat keverés közben visszafolyató hűtő alatt 290 g kálium-10 hidroxidnak 2200 ml ebanollal készült oldatával melegítjük. A reakciókeveréket fele térfogatra töményítjük be, és 2900 ml toluolt és 3000 ml vizet adunk hozzá. Alaposan összerázzuk, a toluolos réteget elválasztjuk, és 600 g borkősavnak !5 3400 ml vízzel készült oldatával extraháljuk. A borkősavas kivonatot 1200 ml tömény nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és 2900 ml tuluollal extriahálguk. A töluolos oldatot 2 ízben 1000'—1O00 ml vízzel mossuk, ós bepároljufc. 20 A kapott 693 g maradékot 5000 ml vízmentes etanolban forrón oldjuk, és gyorsan hozzáadjuk 425 g .maleinsavnak 1400 ml vízmentes etanollal (készült meleg oldatát. Ezután a reakciólkeveinéket 2500 ml vízmentes etanollal hí-25 gítjuk, 5°-ra hűtjük, leszűrjük és megszárítjuk. így tiszta 4-. [3-iCpiperiazinil-íl )propil] -6j trif luor-m.e,til-4iH-tienoi[2,3-b] [il,4]!benzotiazin-dim.aleinó-tot kapunk 141—143° olvadásponttal. Hozam 90%. M c) 544- g 4-[3-(piperazinil-l)propil]-6-trif luormetil-4H-tieno[2,3-b] [1,4] benzotiazinnak 2200 ml etanollal készült oldatába 40° belső hőmérsékleten 5 óra hosszat etilénoxidot vezetünk. 35 Ezután a reakciókever.éket vákuumban bepároljuk, a maradékot 4900 ml vízmentes etanolban oldjuk, és ehhez az oldathoz alapos keverés közben gyorsan hozzáöntjük 400 g maleinsavnak 1400 ml vízmentes etanollal készült oldatát. Le-40 hűtés után szűrjük és szárítjuk. így tiszta 4--/3-[4-(.2-hidroxietil)piperiazinil-l]propil/-6-trifIuorm.etil-4H-4iejno[2,3-b] [1,4] benzotiazin-dimaleinátot kapunk 163—165° olvadásponttal. Hozam 86%. 45 A kiindulási anyagként használt l-aoetil-4-(3--klórpropil)-piperazin a következőképpen állítható elő: 512 g 1-aoetilpiperazinnak (op. 52°), 600 g káliumkarbonátnak és 2000 ml acélomnak a keve-50 r ék éhez 1 óra alatt hozzácsepegtetünik 880 g 1--bróm-3-kl6irpropásnt, miközben a belső hőmérsékletet hűtéssel 35°-on tartjuk. Ezen a hőmérsékleten még további 16 óra hosszat keverjük a reakeiőelegyet, majd leszűrjük. A szűrletet 55 1000 ml acetonnal hígítjuk, és hidrogéníklorid bevezetésével leválasztjuk a hidrokloridot. A kapott tiszta 1 -acetil-4-(3Hklárpi ropil)piperazin-hidroklorid 167—169°-on olvad. Hozam 95%. 60 Szabadalmi, igénypontok: 1. Eljárás 4-/3-i [4-(2-Jhid l roxietil)pipiemzmAl-l] propil/-6-tri£, luormetil-4H-tieno[ 2,3-b] [1,4]toenzotiazin (I képlet) és adott esetben sói előállítá-65 sara azzal jellemezve, hogy l-acetil-4-(3-klórpro-2
