157996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinek előállítására
25 157996 26 B) 2,6-dimetilbenzoiloximetil-D-(—)-c-aniinobanzilpemeillinát hidroklorid A fenti vegyületet 2,6-dimetilbenzoiloximetil-D-(—)-a-azidobenzilpenicillinát katalitikus hidrogiénezéséver állítjuk elő a 28B. példában leírt eljáráshoz hasonlóan. Színtelen, amorf,, jodometriás mérés alapján 85%-os .tisztaságú port kapunk: Hozam: 55%. 31—53. példa A megfelelő (VII) általános képletű vegyületekből kiindulva a 28A. és 28B. példa szerinti eljárással a IV. táblázatban felsorolt D-(—)-a-aminobenzilpenicillin-észtereket állítjuk elő. E termékeket 17%-tól 82%-ig változó hozammal kapjuk. IV. táblázat Példa ' •'. ' Izolált száma1 * 2 n A termék 31 CL 0 2,6-dimetoxifenil hidroklorid 32 Cl 0 2-metil-6-klórfenil hidroklorid 33 Br 0 3-trif luormetilf enil hidrobromid 34 Cl 0 2-nitróf enil hidroklorid 35 Cl 0 • 2-metiltiofenil citrát 36 Br 0 2-tienil hidrobromid 37 Br 0 2-furil hidrobromid 38 Br 2 2-furil hidrobromid 39 Cl 0 2-kinolil • hidroklorid 40 Cl í 2-tienil hidroklorid 41 Br 1 ,fenil : tartarát .42 Cl 3 p^tolil -maleát 43 Cl 0 3-piridil hidrojodid 44 Cl 0 4-piridiI hidroklorid 45. Cl 0 l-maftíl hidroklorid 46 Cl 0 2-^naftil - ' • hidroklorid 47 Cl 0 pirazinil hidroklorid 48 ci1 ciklohexil hidroklorid 49 ci 1. 2-metilcáklopentil hidroklorid 50 Cl 4 2-metilciklopentil hidroklorid 51 Cl 0 1-biciklo (2,2,2)-oktil szulfát 52 Cl 0 1-adámantil hidroklorid 53 Cl 0 ciklohexén-2-il hidroklorid A felhasznált halometilészterek közül egyesek új vegyületek. Az új vegyületek— mint már korábban említettük — a megfelelő savhalogenid és panaí ormaid éhid reakciójával állíthatók elő, a klónmetilbenzoát előállításához hasonlóan [J. A. C. S. 43, 660 (1921)]. A IV. táblázat utolsó oszlopában feltüntetett sók a hidrogénezés sorén felhasznált savaknak felelnek meg. így pl. há a savanyítást sósavval végezzük, hidrokloridot kapunk, míg ha citromsavval savanyítunk, a citrátot izoláljuk. 54. példa Benzoilöximetil-D-(-»—)-cí-aminoben.zilpenicillmát hidroklorid 5 3,5 g D-(—•)-a-aminobenzilpendcilliint és 1,42 ml trietilamint 70 ml, 1% vizet tartalmazó acetonnal elegyítünk. A kapott oldathoz 1 ,g ká-Mumhidrogénkarbonatot és 4,0 g brómmetilbén-10 zoátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük, a szürletet vákuumban kb. 15 ml-re betömányítjük, a maradékhoz 100 ml etilacetátot adunk, és a ka„ pott oldatot vizes nátriumhidrogónkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk. Az etilacetátos oldathoz 30 ml vizet adunk, és erélyes keverés közben addig csepegtetünk az elegyhez ÍN sósavat, amíg a vizes fázis pH-ja a 2,5 értéket el nem éri. A vizes rétéget elválasztjuk és éter-20 rel mossuk. A vizes réteghez 150 ml n-butanolt ' adunk, és a kapott elegyet vákuumban bepárolva a vizet eltávolítjuk. A kapott 40 ml butanolos oldatot 500 ml éterbe öntjük. Amorf csapadék válik ki. A csapadékot szűrjük, éterrel mos-25 suk és szárítjuk. Színtelen, termék formájában ' az észter hidroklorid ját kapjuk, amely a 28B. példa szerint előállított termékkel azonos. Ho' zarn: 67° o-30 A IV. táblázatban felsorolt vegyületeket a 19., 20. és 54. példákban ismertetett eljárásokkal is előállíthatjuk. . 35 . . Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű új a^aminobenzil-penicilMn-ászterek— e képletben a csillaggal jelölt szénatom aszimmetrikus, A egy 1—6 40 szánatomos helyettesítetlen vagy alkilcsoporttal helyettesített alifás gyök, n pedig.egy egész szám 0. és 5 között — valamint famroaíkológiailag elfogadható savakkal képezett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános 45 képletű a-R-helyettesített benzilpenicillint ^~ ahol R azido-csoportot, Y pedig hidrogénatomot vagy egy kationt képvisel — vagy ennek sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel :— ahol X klór- vagy brómatomot képvisel, A és n 50 pedig a fenti jelentésűek — reagáltatunk és a kapott (IV) általános képletű közbenső termék — ahol R, A és n a fenti jelentésűek.— R csoportját aminocsoporttá alakítjuk át. (Elsőbbség: 1967. szeptember 29.). 55 2. Eljárás az. (I) általános képletű új a-aminobenzilpenicillin-észterek — e képletben a csillaggal jelölt szénatom aszimmetrikus, A egy 1— 6 szénatomos helyettesítetlen vagy alkilcsoporttal helyettesített alifás gyök, n pedig egy egész 60 szám 0 és 5 között — valamint farmakológiailag elfogadható savakkal képezett sóik . előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű a-R-helyettesített tomzilpenieillint — ahol R aminocsoportot, Y pedig hidrogénatomot 65 vagy egy kationt képvisel — vagy ennek sóját 13
