157996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinek előállítására
23 157996 24 22-^26. példa A 15. •, példában leírt eljáráshoz hasonlóan, brómmetilpiyalát helyett a megfelelő brómmetilacilátbóíL (kiindulva aoatoximetil^6-amiinopenicillanátot, propioniloximetil-6-aminopenicillanátot, butiriloximetil-6-aminopenicillanátot, izobutiriloximetil-6-aminopenicillanátot és oktanoik>ximietilH6^aininopeniciIlanátot állítunk elő; 40% és 75% közötti hozammal. 27. példa A) 2-etiÍ4>utiriloximetil-D-(—)-a-azidobenzil-penicillanát A fenti terméket kálium-D-(—)-a-azidobenzilpenicillanát és klórmetil^-etólbutirát reakciójával állítjuk elő, a 12A. példában, a pivaloiloximetiÍ-D-(—)-a-azidobenzilpanicillinát előállításánál ismertetett eljárás szerint. B) 2-etilj butiriloximetil-D-(—)-a-aminobenzilpenicillanát hidraklorid A fenti terméket 2-etilbutiriloximetil-D-(—)-a-azidobenzilpenicillanát katalitikus hidrogénezésóvel állítjuk elő a 12 B. példában leírt eljárás szerint. Színtelen, amorf, jodometriás analízis alapján 86,4%-os tisztaságú port kapunk. 30,6%-os hozammal. Infravörös spektrum (KBr): sávok 1780 (váll), 1762 és 1690 onr^-nél. NMR spektrum (D20): sávok <5 = 7,92 (s), 6,22 (m), 5,93 (s), 1,82 (s) és 1,25 (t, J=7 cps)-nél; külső vonatkoztatási alapként tetrametüszilánt alkalmaztunk. (o)20D = +,176° (c = 1, vízben). 28. példa A) Benzoiloximetil-D-(—)-a-azidobenzilpenicillinát 4,14 g kálium-D-(—)-a-azidobenzilpenicillinát 100 ml acetonnal és 2 ml 10%-os nátriumjodiddal képezett szuszpenziójához 2,5 g klórmetilbenzoátot adunk, és az elegyet 6 órán át visszafoiyatás köziben forraljuk. Lehűtés után a szuszpenziót szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot könnyűbenzinnel mosva a klórmetilbenzoát fölöslegét eltávolítjuk, majd a maradékot 50 ml etilaeetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát^oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Gumiszerű termék alakjában benzoiloximetil-D-(—)-a-azidobenzilpenicillinátot kapunk. B) Benzoiloximetil-D-(—)-a-aiminobenzilpeniciillnét hidroklörid 5,0 g benzoiloximetil-D-(—-)-a-azidobenzilpenicilünát 75 ml etilacetáttal képezett oldatához keverővel, gazbevezető csővel, gázelvezető csővel, üveg-kalomel elektróddal és automata titrálóberendezéssel szabályozott bürettával ellátott lombikban 50 ml vizet és 3 g 10-os palládium-szén katalizátort adunk. A rendszert nitro^ 5 génnel átöblítjük, majd keverés közben, hidrogénáramot buborék oltatunk át a szuszpenzión. A vizes fázis pH-ját IN sósavoldat adagolásával 3,0 értéken tartjuk, az adagolást az automatikus titráló berendezés segítségével végezzük. Amikor 10 a savfogyasztás megszűnik, a rendszerből nitrogénáramos öblítéssel eltávolítjuk a hidrogént, és a katalizátort kiszűrjük. A kétfázisú szűrletet elválasztjuk, a vizes fázist éterrel mossuk és fagyasztva szárítjuk. Színtelen, amorf, Vízben 15 könnyen oldódó por alakjában benzoiloximetil-D-(—)-a-aminobenzilpenicillinát-hidrokloridot kapunk. (.a)m D= +175° (c = l, víz). NMR spektrum: (D 20): sávok <5=7,93 (m), 20 (10H), 6,29 (m) (2H), ca. 5,84 (m) (3H), 4,90 (s) (1H), 1,66 (3H) és 1,54 (3H)-nál, külső vonatkoztatási alapként tetrametilszilánt használunk. A termék tisztasága jodometriás mérés alapján 92%-os. Hozam: 27,6%. 29. példa A) 2Hmetilbenzoiloximetil-D-(—)-a-azidoben-30 zilpenicillinát A fenti vegyületet a benzoiloximetil-D-(—)-a-iaziddbenzilpenicilMnáthoz hasonlóan állítjuk elő, kiindulási anyagként azonban klórmetil-35 benzoát helyett klórmetil-2-metil-benzoátot alkalmazunk. A klórmetil-2-metil-benzoátot 2-metilbenzoilklorid és paraformaldehid reakciójával állítjuk elő, a klórmetilbenzoát előállításához hasonló módon [J. A. C. S. 43, 662 (1921)j. 40 B) 2-metilbenzoiloximetil-D-(—)-a-aminobenzilpenicillinát hidroklorid A fenti vegyületet 2-metilbenzoiloximetil-D-45 -(—)-a-iazidobenzüpenitíllinat katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő, a 28B. példában leírt ' módszerhez hasonlóan. Színtelen, amorf, vízben könnyen oldódó port 50 kapunk. A vegyület tisztasága jodometriás meghatározás alapján 88%. Hozam: 24%. 30. példa 55 A) 2,6-dimetilbenzoiloximetil-D-(—)-a-azidobenzilpenicillinát A fenti vegyületet kálium~D-(—)-a-azidobehzilpenicillinát és klórmetil-2,6-dimetilbenzoát 60 reakciójával állítjuk elő a 28A. példában ismertetett módszerrel. A iklórmetil-2,6-di>metilbenzoátot a klórmetilbanzoát előállításához hasonló módon [J. A. C. S. 43, 662 (192(1)] paraioraialdehid és 2,6-dimetilbenzoilklorid reakciójával ál-65 Htjuk elő. 12
