157988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzocikloheptén-származékok előállítására
157988 5 6 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, tejcukrot., keményítőt, gumi arabicumot, magnéziümsztearátot, talkumot, növényi olajokat, poliallkilénglikolokat, vazelint stb. használhatunk. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószer>ek, az ozmózisnyoimás változásét előidéző sók vagy pufferek), továbbá más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy ta Mim anyunk at <a példákra korlátoznánk. 1. példa - • 5 g N,N-dimetil-3-(10~piperidino-5H-dibenzo (a,d)cikloheptén-5-i! iid : én)-prop ; ilamin(t 56 ml 2 n sósavban visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forralunk. A reakcióelegyet ezután 100 ml vízzel higítjuk és éterrel mossuk. A vizes fázist tömény vizes ammóniával meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktot szárítjuk és bepároljuk. Sárga olaj alakjában 5-[3-dimetilamino)-propilidén] -5,11 -dihidro-1 OH-dibenzo (a,d)cikiloihepl tén-10-on izomer keverék marad vissza. Az izoimer-ikeveréket metanoiös sósavban oldjuk, majd étert adunk hozzá, mikor is előbb a 251—253 CJ -on (bomlás) olvadó 5-[3-dimetiila mi n;o)-propiTidén]-5,11-dihidro-1 OH-dibenzo(a,d)cikloheptén-10-on-hidraklorid-/?-izomer kristályosodik ki. Az anyalúgból kristályosan kiváló a-izomer-hidroklorid 222—226 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 33%. A kiindulási anyagként felhasznált N,N-dimetil-3^(10-piperidina-5H-dibenzo(a,d)GÍkloheptán-5-ilidén)-propilamint pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 15 g N,N-dimetil-3-(104>róm-5H-dibenzo(a,d) cikloheptén-5jilidén)-propil!amint argon-atmoszférában 6,2 g kálium-tercier foutilättal és 100 ml piperidinnel 200 ml dioxánban visszafolyatási körülményék között 2 órán át forralunk. A reakció-oldatot szűrjük. A szűrletet, vákuumban bepároijuk. Az olajos .maradékot éterben felveszszük, vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, további tisztítás céljából benzolban felvesszük és 60 g alumíniumoxidot (I, aktivitási fok) tartalmazó oszlopon átszűrjük. Az oldószer ledesztillálása után sárgás olaj alakjában visszamaradó N,N-dimetil-3-(10-piperidino-5H-dibenzo(a,d) ciklobeptén-5-ilidén)-propilamint további tisztítás nélkül tovább alakíthatjuk. Kitermelés: 92%. Amennyiben piperidin helyett dietilamint alkalmazunk iés a reakcióeliegyet 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, sárgás olaj alakjában N,N-dimetil-3-(lQ-dimetiI;amino-5H-dibenzo-(a,d)cikloheptén-5-ilidén)-propilamint kapunk. A magrezonanciaspektrum és infravörös spektrum a megadott szerkezettel összhangban van. Kitermelés: 70% 2. példa 3,5 g N,N-dimetil-3-(l-klór-10-piperidino-5H-dibenzo(a,d)cilklöhepl tén-5-il!idén)-propilamin («-izomer) és 48 ml 2 n sósav elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át főzzük. Az oldatot lehűlés után 70 ml vízzel higítjuk és tömény nátrontúggal meglúgosítjuk. A vizes fázist kloroformmal háromszor kirázzuk. A szerves oldatot vízzel utánmossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepáróljuk, A kapott nyers 1 -klór-5- [3-(dimétil:am! itto)-propilidén] -5,ll-dihidro-10H-dibenzo(a,d)cikloheptén-10-ont 15-szörös mennyiségű alumíniumoxidon (II. aktivitási fok) átszűrjük. A kapott olajat etanolban oldjuk és szobahőmérsékleten 28%-os etanolos sósav-oldattal kezeljük. Az oldatot vákuumban betöményítjük és a maradékot absz. benzollal többször mossuk. A kapott habszerű anyagot acetcnból átkristályosítjuk. Az ily módon 'kapott tiszta 1 -klór-5- [3-(dimetilamino)-propilidén] 5,11--dihidro-10H-d; ibenzo(a,d)cik]»heptén-l 0-on-hidroklorid 231—233 C°on olvad.. Kitermelés: 80%. A kiindulási anyagként félhasznált N,N-dimet: il-3-(14klór-10-piperidino-5H-dibenzo<a,d)-cikkK hepténJ 5-ilidén)Hpropilamin íct-izomert a következőképpen állíthatjuk elő: 3,9 g N,N-dimetil-3-(l-klór-10), ill. ll-(bróm-5.H>dibenzo,(a,d)ciklohepténH5-ilidén)-propilamin(a-izomer), 1,5 g kálium-tercier butilát, 23,5 ml piperidin és 47 ml.absz. éter elegyét nitrogénatimoszférában szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az oldatot 150 ml vízibe öntjük. A vizes fázist éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat vízzel többször mossuk, nátriumszülfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot magas forráspontú petroléterbői átkiristályosítjűk. A kapott N,N-dimetil-3-(l-klár-10-piperidino-5H-dibenzo-(a,d)ci'kliohepitén-5-ilidén)-propilaimin 129—131 C°-on «livad. A vegyület az a-izomerből áll. Kitermelés: 75%. 3. példa 5 g N,N-dimetil-3-(l-klór-10-piperidino-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5-ilidén)-propiIamin (/?--izomer) és 80 ml 2 n sósav elegyét 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet. a 2. példában leírt módon dolgozzuk fel. A kiapott 1-klór-5-[3-(di-meti]amino)-propilidé'ni]-5,ll-dihidro-10H-d! i-benzo(a,d)'CÍklohepténHlO-on-hidrokl,orid ß-4zomer olvadáspontja aoetonois átlkristályosítás után 222—224 C°. Kitermelés': 80%. A kiindulási anyagként felhasznált N,N-dimetil-3-(l-Mór-10-piperidin.o-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5-i]:i.dén)-prop.iIamin-/ ö-iz i 0imert a következőképpen állíthatjuk elő: 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
