157981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a p-aminoalkil-benzolszulfonamidok új származékainak előállítására
5 157981 hatók; a bázisos hidrolízis pl. alkálifémhidroxidokkal vagy alkáliföldfémhidroxidokkal folytatható be. A hidrolízis akár vízben, akár valamely alkanolban, mint ímetanolban vagy etanolban, vagy pedig dietilénglikolban lefolytatható. 5 A fentemlített amin előállítható továbbá a Hofmann szerinti savamid-lebontás útján is. Ebből a célból a savamidot pl. valamely brómot vagy klórt leadó szernek és valamely alkálifémvagy alkáliföldíémhidroxidnak vagy savnak a jelenlétében melegítjük. Oldószerként víz vagy valamely atonal egyaránt alkalmazható; olyan esetekben, amikor a lebontásit valamely alkanolban végezzük, az említett hidroxidok helyett a. megfelelő alkoholáitokat használjuk bázisként. A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagok és azok gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói előnyösen orálisan alkaltoazhatók a gyógyászatban. Sóképzégre szervetlen vagy szerves bázisok, mint alkálifém- vagy aikáliföldfémhidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogénkarbotiátok, trietanoUamin, kolin, Nádiméul- vagy N'-Cbéta-feniletilJ-biguanid alkalmazhatók. A hatóanyagok napi adagjai felnőtt személyek esetében 10 mg és 200 mg között lehetnek. Az adagolási egységek, mint drazsék vagy tabletták, a találmány szerinti hatóanyagot előnyösen 10—200 mg mennyiségben tartalmazhatják, mimellett az (I) képltetű vegyület mennyiségi aránya az említett adagolási egységekben előnyösen 20—80% liehet. Az ilyen adagolási egységek előállítása céljából a hatóanyagot pl. szilárd poralakú vivőanyaggal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannittal, keíményítőféléfckel, mint burgonyakeményítővel, kufcoiricakeményítővell vagy amilopektinnel, továbbá lamináriaporral vagy citrusvelőporral, eellülózszármazékokkal vagy zselatinnal kombinálhatjuk, adott esetben simítószerek, mint magnézium- vagy kalciumísztearát vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolok hozzáadásával; e keverékeket tablettákká vagy drazsémagokká sajtoljuk. Az utóbbiakat pl, tömény cukoroldatokkal vonhatjuk be, amelyekhez még pl. airabmézgát, talkumot és/vagy titándibxidot is adhatunk; bevonószerként felhasználhatók továbbá könnyen illó szerves oldószerekben vagy oldószerelegyekben oldott lakkok is. E bevonószerekhez színezékeket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyag-adagok megjelölése céljából. Az említett tabletták, ill. drazsék előállítási módját közelebbről az alábbi előírások'szemléltetik : a) 100 g l-./p-[, 2H(2-metoxi-5-klói'-benzamido)etil]-femlszulfonil/-3-(aktanidro-l,i2,4--metenopentalen-5-il!)-karbamidot összekeverünk 436 g tejcukorral és 380 g burgonyafceményítővel, ezt a keveréket 4,0 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemesésít j ük. Megszárítás után 30,0 g burgonyakeményítőt, 30,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 10,0 g kolloid szi'liciumdioxidot keverünk hozzá, majd ebből a keverékből 10 000 db, egyenkint 100 mg súlyú és 10 ímg hatóanyagtartalmú tablettát sajtolunk; a tablettákat kívánt esetben osztóhoronnyal is elláthatjuk a finomabb adagolás megkönnyítésére. b) 100 g l-/p-[2-(i2-metoxi^5-klór-benzamido}etil]-fenilszulfoni^-3H'(i3-okta!hidro^i;2,4-metenüpentalen-5-il)-karbamid, 20 g tejcukor,. 130 g burgonyákeményítő, valamint vízben áldott 20 g zselatin és 10 g glicerin keverékből granulátumot készítünk, ehhez megszárítás után 35 g talkumot és 5,0 g magnéziumsztearátot keverünk, majd 10 000 db drazsémaggá sajtoljuk a keveréket. E drazsémagokat azután egy 150 g kristályos répacukor, 10,0 g selllak, 7,0 g arabmézga, 25 g italkum, 5 g kolloid kovasav és 3,0 g színezék elegyéből készített tömény sziruppal bevonjuk és megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkénti súlya 70 mg, hatóanyagtartalma 10 mg. Az (I) általános képietű új vegyületeknek a találmány szerinti módon történő előállítását, valamint az eddig le nem írt közbenső termékeknek az előállítását az alábbi példák szemléltetik közelebbről; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nem korlátozódik ezekre a példákra. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa a) 36,8 g p-[2-(2-metoxi-5-klóir-benzamido)-etil]-benzoilszulfonamidot és 6 g porított káliumhidroxidot '500 ml dioxánban, 16,0 g izoeiánsav-j(oktahidro)-l,2,4-metenopenitalen-5-il-észter) hozzáadásával 4 óra hosszat forralunk visszafolyatás közben. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és a nem oldódó részt kiszűrjük. A szűrleltet 2 n sósavoldattal óvatosan megsavanyítjuk, aminek hatására a nyers termék kikristályosodik. A nyers terméket szűréssel elkülönítjük, 2 n ammóniumhid'roxidoldatot adunk hozzá, a nem oldódó anyagot kiszűrjük és a szűrletet 2 n sósavoldattal óvatosan megsavanyítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, vízzel alaposan mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. Az így kapott l-/p-[2-(2-imetoxi^5-klór-benziaímido)-etil]-fenilszulífonil/-i3-(oktahdjdro-Hl,!2,4-metenopentalen-5--il)-kairbamid 158—168°-on bomlik. A fenti eljárás kiindulóanyagaként felhasználásra kerülő izoeiánsav-(dktahidro-l,2,4-<metenopentaIl en-5-il)-ész!ter az alábbi módon állítható elő: b) 3312 g akrilsav-béta-etoxi-etilészterhez, amelyet 0,2% kidrokinon-monometiléterrel stabilizáltunk, 1852 g 2,5-norbornadiént és 148 g 15 20 25 30 35 40 45 50 55 69 8
